5-HT*受体拮抗剂在制备治疗非消化道产生的与疼痛相关的腹部病症的药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及５－ＨＴ↓［３］受体拮抗剂特别是西兰司琼、或它们的药理学相容的衍生物如盐和／或溶剂合物的新药物用途，用于治疗和／或预防非消化道产生的与疼痛相关的腹部病症，特别是间质性膀胱炎、慢性骨盆痛综合征和／或与子宫内膜异位症相关的腹痛。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及5-HT3受体拮抗剂特别是西兰司琼、或它们的药理学相容的衍生物如盐和/或溶剂合物的新药物用途，用于治疗和/或预防非消化道产生的与疼痛相关的腹部病症，特别是间质性膀胱炎、慢性骨盆痛综合征和/或与子宫内膜异位症相关的腹痛。关于5-HT3受体拮抗剂的治疗潜力，已经普遍认识的是它们能够在胃肠道病症的治疗中发挥有益的作用(例如参见Z.H.Israili，Curr.Med.Chem.-CNS Agents1(2001)171-199 for a review)。从EP 0 467 365 A2已经获悉5-HT3受体拮抗剂用于治疗尿失禁的应用。Johansen等(参见Current Opinion in Urology，12/1(2002)63-67，在下文中引用为“Johansen等”)论述了肥大细胞在间质性膀胱炎中可能的病原学作用和5-羟色胺作为治疗剂在间质性膀胱炎和慢性骨盆痛综合征中的重要性之间的关系。在非消化道产生的与疼痛相关的腹部病症中，间质性膀胱炎、慢性骨盆痛综合征和与子宫内膜异位症相关的腹痛最好可通过应用5-HT3受体拮抗剂来治疗。优选治疗间质性膀胱炎。按照本专利技术，“治疗”意味着包括病症的预防和治疗。间质性膀胱炎是一种膀胱的慢性病症，表现的症状为尿频和尿急、耻骨上疼痛、性交困难(在性交过程中疼痛的预知)、夜尿症和慢性骨盆痛(例如参见G.Newsome，Journal of the American Academy ofNurse Practitioners，15(2)(2003)64-71)。间质性膀胱炎主要出现在女性中，但在男性中也有发生。在过去的几年已经提出了几种病理生理学机理，包括上皮功能障碍、肥大细胞的激活、神经性炎症、自身免疫、隐性(病毒或细菌)感染、接触毒素以及骨盆底功能障碍。间质性膀胱炎的发病主要在成人期，尽管在儿童期也发生。间质性膀胱炎的患病率为约8-60例患者/100,000女性，依赖于所估算的人群。在膀胱活组织检查时约10％的患者有与杭纳氏溃疡(Hunner′s ulcers)相关的严重症状；其余的可归类为有或者没有膀胱炎的患者。男子中的间质性膀胱炎很可能诊断不出(underdiagnosed)并最通常被误诊为前列腺炎。间质性膀胱炎的症状可被紧张状态、某些食物以及排卵激素加重。许多患者还经历变态反应、肠易激综合征(IBS)以及偏头痛。已有各种报道指出膀胱的糖胺聚糖(GAG)防护层机能障碍，许多出版物披露有大量激活的膀胱肥大细胞。诊断通过病史、体格检查、实验室试验以及膀胱镜检查进行；因此它很大程度上仍然是一种排除性诊断。至今获批准的疗法包括膀胱内施用二甲基亚砜(DMSO)或口服戊聚糖多硫酸酯(PPS)，但目前间质性膀胱炎的控制也可能包括饮食的改变、抗组胺药、三环抗忧郁药、口服和膀胱内施用(intravesicle)葡糖胺聚糖、hydrodistention、疼痛控制以及情绪维持。间质性膀胱炎的诊断标准已经由the NationalInstitute of Arthritis，Diabetes，Digestive and Kidney Diseases(国家关节炎糖尿病消化道疾病和肾病研究所)建立(Gillenwater等J.Urol140(1988)203-208)。这些包括glomerulations或膀胱镜检查的杭纳氏溃疡以及与膀胱相关的疼痛或尿急。最近，间质性膀胱炎通常分为两种亚型传统的疾病和非溃疡性疾病(Peeker和Fall J.Urol.167(2002)2470-2472)。慢性骨盆痛综合征是一种通常与间质性膀胱炎有关的综合征。按照US National Institute of Health(美国国家健康研究所)的分类为“III型前列腺炎”(参见J.N.Krieger等，JAMA282(1999)236-237)，认为它是一种慢性非细菌性前列腺炎。按照US National Institute ofDiabetes and Digestive and Kidney Diseases(美国国家糖尿病消化道疾病和肾病研究所)的分类患非炎性的慢性骨盆痛综合征的患者是前列腺炎患者中数量最多的一类，特点是没有客观检查结果。有趣的是，对于大多数患者没有客观检查结果将前列腺炎的症状与前列腺或男性生殖道相关联，因此似乎没有检测结果将慢性骨盆痛综合征的症状与男性特别关联。与所建议的相反，Mounting数据表明，在流行病学、病理生理学甚至治疗学中，间质性膀胱炎与慢性骨盆痛综合征之间可能存在显著的重叠。事实上，两种病症可能代表同一疾病过程的不同表现。例如，两种病症存在极相似的发病学理论隐性感染，上皮功能障碍、神经性炎症肥大细胞激活以及自身免疫似乎是在间质性膀胱炎的形成和在慢性骨盆痛综合征的形成中都起作用的特征(例如参见Johansen等；R.M.Moldwin，Current Urology Reports3/4(2002)313-318)。因此似乎预示两种病症的相似药物治疗。关于慢性骨盆痛综合征的综述参见例如M.McNaughton-Collins等，Ann.Intern.Med.133(2000)367-381。子宫内膜异位症是一种众所周知的影响10-15％生育年龄妇女的妇科病症。它是一种良性疾病，定义为能存活的子宫组织例如子宫内膜腺细胞和基底细胞在子宫腔外存在。它最常见于骨盆腔范围内特别是在卵巢内。在形成子宫内膜异位症的妇女中，由于逆行月经(最可能的机制)进入腹膜腔的子宫内膜细胞能粘附和侵入腹膜衬里，因而能植入和生长。植入物以与子宫内子宫内膜类似的方式对月经周期的甾体激素起反应。浸润损伤和由此损伤产生的出血不能离开身体而引起周围组织的炎症。子宫内膜异位症最通常的症状是痛经、性交困难和(慢性)腹痛。这些症状的发生与损伤的程度无关。一些有严重子宫内膜异位症的妇女没有症状，而有轻微子宫内膜异位症的妇女可能有严重的疼痛。迄今为止，还没有可靠的和易用的非侵入性试验可以用来诊断子宫内膜异位症。不得不使用腹腔镜检查诊断该疾病。子宫内膜异位症按照American Fertility Society(AFS)的建议分为4级。I级相当于最轻微的疾病而IV级表示严重，依赖于子宫内膜异位症的位置和程度。在高达50％的不孕妇女中发现子宫内膜异位症。然而，目前还没有证实在轻微的子宫内膜异位症和不孕之间有因果关系。中度到严重的子宫内膜异位症可以引起输卵管损坏并粘着导致不孕。虽然进行了广泛的研究，但子宫内膜异位症的原因还在很大程度上是未知的。关于子宫内膜异位症的起因已经提出了若干理论，虽然没有单一的学说能完全解释所有的疾病病例。然而在所有这些理论中关键事件似乎都是逆行月经的发生。目前子宫内膜异位症的治疗目标是缓解疼痛、溶解子宫内膜异位组织和恢复生育力(如果需要)。两种常见的治疗是外科或抗炎和/或激素治疗或其联合治疗。现在令人惊奇地发现5-HT3受体拮抗体可以对非消化道产生的与疼痛有关的腹部病症特别是间质性膀胱炎、慢性骨盆痛综合征和/或与子宫内膜异位症有关的腹痛起治疗和/或预防的作用。因此本专利技术的目的是5-HT3受体拮抗体或其药理学相容的衍生物如盐和/或溶剂化物的新用途，用于在大哺乳动物和本文档来自技高网...

【技术保护点】
５－ＨＴ↓［３］受体拮抗体或其药理学相容的衍生物在制备治疗和／或预防非消化道产生的与疼痛有关的腹部病症的药物中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2004-3-19 04101135.41.5-HT3受体拮抗体或其药理学相容的衍生物在制备治疗和/或预防非消化道产生的与疼痛有关的腹部病症的药物中的用途。2.如权利要求1的用途，其中腹部病症为间质性膀胱炎、慢性骨盆痛综合征和/或与子宫内膜异位症有关的腹痛。3.如权利要求1或2的用途，其中腹部病症为间质性膀胱炎。4.如权利要求书1的用途，其中5-HT3受体拮抗体选自阿洛司琼、阿扎司琼、贝美司琼、西兰司琼、多拉司琼、法贝司琼、加丹司琼、格拉司琼、吲地司琼、伊他司琼、来立司琼、卢罗司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、利卡司琼、托烷司琼、扎考必利和扎托司琼。5.如权利要求1的用途，其中5-HT3受体拮抗体为西兰司琼或其药理学相容的酸加成盐和/或溶剂化物。6.如权利要求5的用途，使用盐酸西兰司琼。7.如权利要求6的用途，使用盐酸西兰司琼一水化物。8.一种非消化道产生的与疼痛有关的腹部病症的治疗方法，包括将有效量的5-HT3受体拮抗体或其药理学相容的衍生物给药于需要这种治疗的人。9.如权利要求8的方法，其中腹部病症为间质性膀胱炎、慢性骨盆痛综合征和/或与子宫内膜异位症有关的腹痛...

【专利技术属性】
技术研发人员：H萨恩，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]