NMDA受体拮抗剂联合抗癫痫药物治疗癫痫症和其他中枢神经系统疾病的组合物和方法技术方案

控释本发明专利技术是关于治疗中枢神经系统相关病症的方法和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术是关于治疗中枢神经系统相关症状，例如癫痫症、癫痫发作和抽搐性病症的组合物和方法。
技术介绍
癫痫病，影响约0.5％到1.0％人口的病症，是以周期发作、无故发作为特征的脑病症。因为脑皮层神经细胞的过度和/或超同步非正常行为，癫痫发作期间能产生严重的脑损伤，诊断为癫痫症的患者一般立即进行治疗。癫痫病和其他癫痫发作和抽搐性病症一般采用多种药物进行治疗，这些药物包含钠通道抑制剂、钙通道抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、GABA调节剂、苯二氮卓类和谷氨酸盐释放抑制剂。然而，许多用于治疗这些病症的治疗方法一般得到难以尽如人意的功效和带来严重的衰竭副作用。这些包含，例如，中枢神经系统(CNS)行为的降低(例如，疲劳、嗜眠和认知问题)、不正常视觉、皮疹和肝衰竭。因此，需要较好的组合物和制剂来治疗癫痫病、癫痫发作、疼痛和抑郁症。专利技术概述一般来说，本专利技术提供了通过对需要其的患者进行联合NMDA受体拮抗剂和抗癫痫药物(AED)给药来治疗中枢神经系统相关病症的方法和组合物，这些病症如癫痫症、抽搐性病症、癫痫发作、和疼痛。这里描述的联合给药导致中枢神经系统相关病症有关或由其引发症状的缓解和预防，该病症包含，如癫痫症、头痛、疼痛、神经病、cerebroischemia、痴呆、运动障碍、多重硬化症、和精神方面的疾病。NMDA受体拮抗剂、AED，或两种药剂可按伴有速释成分或不伴有速释成分的控释剂型或缓释剂型提供以最大化每个治疗效果，而减少每个无需的副作用。当这些药物按不受益于控释成分或缓释成分的口服剂型被提供时，经过几分钟或几个小时后，这些药物被释放到和运送到体液中。NMDA受体拮抗剂、抗癫痫药物，或两种药物可按类似于对受体一般给药的剂量进行给药。非必须地，NMDA受体拮抗剂、抗癫痫药物，或两种药物的剂量可按大于或小于对受体一般给药的剂量进行给药。例如，如果没有这里描述的改良制剂，需要确实地影响患者反应(含不良反应)的美金刚(Memantine)的剂量可按每天2.5-80mg给药而不是一般每天10-20mg给药。本专利技术中较高剂量的NMDA受体拮抗剂可被用于如非神经病变性疼痛的病症，然而NMDA受体拮抗剂与抗癫痫药物联合使用时，其较低剂量对达到患者的治疗效果是足够的。非必须地，当作为单一治疗进行给药时，相对于每个药物的剂量，较低剂量或被减少剂量的NMDA受体拮抗剂和抗癫痫药物在单位剂量中使用。在这里使用的，”C”统指生物样品中的活性药物用成分的浓度，例如患者样品(如，血液、血清和脑脊液)。生物样品中药物的浓度可采用一些本领域中周知的标准检测方法进行确定。术语”Cmax”统指生物样品中给定剂量药物的达到的最大浓度。术语”Cmean”统指样品中的药物随时间的平均浓度。Cmax和Cmean可进一步定义为统指相对于药物给药的具体时间段。具体患者样品中要求达到最大浓度(“Cmax”)的时间统指”Tmax”。联用的药物在制剂中进行给药，这种制剂减少了一段时间后活性药物浓度比例的变化，因此最大化了治疗效果而最小化了副作用。必要时，剂型以非剂量递增形式、每天两次或每天一次形式提供。在这种病例中，浓缩梯度(或Tmax作用)可被减少以至于作为时间函数的浓度变化(dC/dT)被改变来减少或消除递增药物剂量的需要。例如，dC/dT的减少可通过按相对的成比例方式增加Tmax实现。因此，增加两倍Tmax值可通过约2的因子减少dC/dT。因此，伴随Tmax的延迟，NMDA受体拮抗剂可被提供，以速释(所谓IR)剂型后显著性被减少的dC/dT进行释放。制药组合物可配制成在通过24小时、16小时、8小时、4小时、2小时、或至少1小时的Tmax时间内改变。dC/dT的相关减少可按约0.05、0.10、0.25、0.5或至少0.8因子进行。在某些实施方案中，这可通过释放少于30％、50％、75％、90％或95％的NMDA受体拮抗剂来实现，或在这种给药的一个小时内，两者都进入循环系统或神经系统内来实现。联用的两种药物的浓度比例统称为”Cratio”，其因为联用的药物被释放、进入循环系统或中枢神经系统、代谢、排出而受到波动。本专利技术的一个目的是稳定这里描述的联用药物的Cratio。期望，Cratio不随时间而改变，并且它的相应变化”Cratio.var”接近于0。因此，本专利技术描述了为减少每个药剂分别给药相关的不良反应的针对优化剂量或释放修改的联用制剂。像在下面描述的，NMDA受体拮抗剂和抗癫痫药物的联用可导致相加作用或协同效应。因此，一个方面，本专利技术提供了制药组合物，该制药组合物包含NMDA受体拮抗剂、抗癫痫症药物(AED)的第二种药物，和非必须的，药物用载体。在一些实施方案中，NMDA受体拮抗剂或第二种药物中的至少一个是以缓释剂型提供的。在本专利技术的另一个方面中，NMDA受体拮抗剂和抗癫痫症药物制成单一的药物组合物。NMDA受体拮抗剂、抗癫痫症药物、或两个药物可按控释剂型来提供。在另一个方面中，本专利技术描述了预防或治疗中枢神经系统相关病症的方法，该方法包括给需要该方法受体进行有效治疗剂量的NMDA受体拮抗剂和第二种药剂抗癫痫症药物的联合给药。在一些实施方案中，联用的NMDA受体拮抗剂或第二种药剂中至少一个是以缓释剂型提供。必要时，NMDA受体拮抗剂按比观察到的相同剂量拮抗剂的速释(IR)制剂更低的速率释放到受体样品中，其中在速释制剂的0到Tmax时间内的一段设定期间，释放速率按dC/dT进行测量，并且dC/dT速率小于速释速率的约80％。在一些实施方案中，dC/dT速率小于速释制剂速率的约60％、50％、40％、30％、20％、或10％。类似地，抗癫痫症药物也可按比观察到的相同剂量拮抗剂的速释(IR)制剂更低的速率释放到患者样品中，其中在速释制剂的0到Tmax时间内的一段设定期间，释放速率按dC/dT进行测量，并且dC/dT速率小于速释制剂速率的约80％，如小于60％、50％、40％、30％、20％、或10％。必要时，在本专利技术的所有前述方面中，药物组合物中至少50％、90％、95％或基本全部NMDA受体拮抗剂可按控释剂型被提供。在一些实施方案中，在药物组合物进入受体内之后的一个小时，至少99％的NMDA受体拮抗剂保持持续剂型。在NMDA受体拮抗剂进入受体内后约2个小时到至少8个小时、12个小时、16个小时、24个小时，NMDA受体拮抗剂可具有约1.6、1.5、1.4、1.3或更少的Cmax/Cmean比值。在本专利技术的所有前述方面中，第二药剂也可按控释制剂形式提供。因此，至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、或基本全部抗癫痫症药物可作为控释制剂提供。如果按此提供，在第二药剂进入受体内后的约2个小时到至少6个小时、8个小时、12个小时、16个小时、24个小时，第二药剂具有Cmax/Cmean的比值约1.6、1.5、1.4、1.3或更少。非必须地，药物达到稳态条件之后或用药后第一个24小时期间，NMDA受体拮抗剂、抗癫痫症药物、或两种药物的Cratio.Var小于100％，例如，少于70％、50％、30％、20％、或10％。在一些实施方案中，给药后第一个4小时、6小时、8小时或12小时内，Cratio.Var小于相同活性药物成分的速释给药Cratio.Var的约90本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包括：（ａ）ＮＭＤＡ受体拮抗剂；（ｂ）第二种药物，其中所述药物是抗癫痫药物（ＡＥＤ）；和（ｃ）药物用载体，其中所述ＮＭＤＡ受体拮抗剂或所述第二个药物中的至少一个在缓释剂型中给出。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-2-13 60/544,839;US 2004-8-24 60/603,903;US1.一种药物组合物，其包括(a)NMDA受体拮抗剂；(b)第二种药物，其中所述药物是抗癫痫药物(AED)；和(c)药物用载体，其中所述NMDA受体拮抗剂或所述第二个药物中的至少一个在缓释剂型中给出。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述NMDA受体拮抗剂具有dC/dT小于速释制剂速率的约80％。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述NMDA受体拮抗剂在其引入受体内后约2小时到至少12小时具有约1.6或更少Cmax/Cmean比值。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中上述NMDA受体拮抗剂和第二药物抗癫痫药物的相对Cratio.Var小于给药后从2小时到12小时的100％。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中上述NMDA受体拮抗剂和第二药物抗癫痫药物的相对Cratio.Var小于给药后从2小时到12小时速释制剂的70％。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第二药物是GABA transmaminase抑制剂、GABA再摄取抑制剂、碳酸酐酶抑制药、苯二氮卓类、或钠通道抑制剂。7....

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里温特，蒂莫西J富尔特茨，劳伦斯梅尔逊，
申请(专利权)人：纽热莫勒丘乐有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]