一种含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂制造技术

本发明专利技术属中药制剂领域，涉及一种含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶制剂。本发明专利技术制剂由柴胡挥发油、亲水性凝胶基质和增溶剂，以及其它药剂学上必要的辅料制成，其中柴胡挥发油的含量为０．０４４－４．４％，相当于生药柴胡１－１００ｇ。本发明专利技术避免了现有技术存在的不足，融合了溶液剂和凝胶剂的优点，通过亲水凝胶聚合物的加入使之具有环境敏感的特性：制剂到达鼻腔粘膜部位后，因环境离子强度、ｐＨ或温度的变化而由溶液态转变形成凝胶态，具有适宜相转变特性，能显著延长药物在鼻腔部位滞留时间、增加药物的透粘膜吸收，提高药物退热效果。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属中药制剂领域，涉及一种新型的含有柴胡挥发油的鼻用制剂及其制备方法。
技术介绍
正常人的体温值稳定在37℃水平上(调定点)，但可能在一个狭小的范围内有所波动，如口腔温波动在36.0～37.0℃之间，以凌晨0～4时最低，下午5～7时最高，差异在正负1.0℃左右。若实际体温高于或低于调定点值，体温调节中枢会加强散热或通过产热活动来保持体温的正常。但当机体遇到各种病原体感染，如感冒、肺炎、伤寒、疟疾等，或者非感染性疾病，如中暑、恶性肿瘤、白血病等就会引起发热。发热的根本原因在于致热原以某种方式使调定点上移。目前市场上的退热药品种繁多，消费需求量较大，但某些退热作用显著的西药存在严重的副作用。如安乃近，可引起颗粒细胞缺乏症和再生障碍性贫血；小儿注射安乃近，有时可引起虚脱。去痛片(含非那西丁和氨基比林)中的氨基比林已被证实有致癌作用，对肝肾均有毒性，在一些发达国家已限制或禁止使用；非那西丁对肾脏、视网膜、血红蛋白有毒性作用，“止痛药肾病”主要是由非那西丁引起，因此，国外也被限制和禁用。阿司匹林等非甾体抗炎药对胃肠道的刺激较大，可能会引起胃肠道溃疡或出血，此外，还可能发生水杨酸反应、皮疹或哮喘等不良反应。对乙酰氨基酚相对而言较为安全有效，但是，也有一定的肝脏损害，应加警惕。相比之下，中药柴胡注射液因其有效、低毒，在退热药市场，尤其是儿童退热药市场占有一定的份额。但是，注射液给药不方便，还会引起强烈的注射疼痛，致使病人用药的顺应性较差。鼻腔给药具有安全、有效、病人顺应性高等优点，是近年来发展的一种新的给药途径。将柴胡挥发油制成滴鼻剂或鼻腔喷雾剂，通过鼻腔给药治疗发热，既安全、便捷又疗效确切，相关的专利有“一种治疗发热的鼻腔给药制剂及其制备方法”，专利申请号为02111558.3；“一种含柴胡挥发油的鼻腔给药制剂”，专利申请号为200410066317.1；此外，还有一些复方的柴胡鼻用制剂。但是，鼻粘膜表面含有大量的鼻纤毛及鼻黏液，它们的运动导致药物在鼻黏膜表面的滞留时间很短，常用的滴鼻剂和鼻腔喷雾剂给药后，药物在鼻腔中的的滞留时间仅为约15-30min(Adv.Drug.Del.Rev.1993.11329-347)，因此，药物尚未被完全吸收即已被清除，致使生物利用度和退热效果受到一定的影响。一些生物粘附制剂如鼻用凝胶剂虽能延长药物在鼻粘膜的滞留时间，但其粘稠度偏高，制备存在一定困难；且因其粘稠性一定程度上影响给药剂量的准确性。鉴于此，研制生物利用度高、安全性好、使用方便的新型鼻用制剂就具有较高的研究价值和临床应用前景。原位凝胶给药系统是近年来发展的一种对环境因素敏感的新型给药系统，其以溶液状态存在，并可以溶液喷雾的形式给药，与鼻腔粘膜接触后，因环境离子强度、pH或温度的变化而发生相转变，形成凝胶。其可既融合溶液剂和凝胶剂的优点，又避免二者的不足，展现出优良的临床应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新型的含有柴胡挥发油的鼻用给药制剂，具体涉及一种具有适宜相转变特性的、能显著延长药物在鼻腔部位滞留时间的、提高药物退热效果的含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶制剂。本专利技术避免了现有技术存在的不足，融合了溶液剂和凝胶剂的优点，将柴胡挥发油制备成具有环境敏感特性的鼻用原位凝胶制剂。本专利技术制剂由柴胡挥发油、亲水性凝胶基质和增溶剂，以及其它药剂学上必要的辅料制成，其中柴胡挥发油的含量为0.044-4.4％，即每1ml制剂溶解柴胡挥发油0.00044-0.044g，相当于生药柴胡1-100g。优选为每1ml制剂溶解柴胡挥发油0.0022-0.011g，相当于生药柴胡5-25g。所述的亲水凝胶基质选自离子敏感型、温度敏感型和pH敏感型的材料；增溶剂选自聚山梨酯类，聚乙二醇类，丙二醇、二乙二醇单乙基醚、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油、甘油酯和/或聚乙二醇脂肪酸酯中的一种或几种。所述的药剂学上必要的辅料选自抗氧剂、润湿剂、促透剂、芳香剂、渗透压调节剂、增稠剂和/或pH调节剂以及防腐剂本专利技术所述的柴胡挥发油的提取方法采用中国药典2005版的挥发油测定器收集方法；或者采用水蒸汽蒸馏4-5h获得初蒸液，再经重蒸馏得到重蒸液，经乙醚萃取后挥去乙醚得到；或者采用超临界萃取而得。本专利技术采用水蒸汽蒸馏提取柴胡挥发油，根据中国药典2005版规定的挥发油测定方法测定挥发油含量。涉及的鼻腔给药制剂中，柴胡挥发油提取于生药北柴胡(Bupleurum chinense DC.)、狭叶柴胡(B.scorzonerifolium Willd.)、三岛柴胡(B.falcatum L.)、多枝柴胡(B.polycloxumY.Li et S.L.Pan)、韭叶柴胡(B.kunmingense Y.Li et S.L.Pan)、泸西柴胡(B.luxiense Y.Li et S.L.Pan)、空心柴胡(B.longicaule Wall.ex DC.var.franchetii de Boiss)、丽江柴胡(B.rockii wolff)、窄竹叶柴胡(B.marginatum Wall.ex DC.var.stenophyllum Shan et li)、小柴胡(B.hamiltonii Belak)、柴首柴胡(B.chaishoui shan et sheh)、汶川柴胡(B.wenchuanse shan et Y.Li)、马尔康柴胡(B.malconense Shan et Y.Li)、大苞柴胡(B.euphorbioides Nakai)、竹叶柴胡(B.marginatum Wall.ex DC.)、黑柴胡(B.smithii Walff)、小叶黑柴胡(B.smithii Walff var.parvifolium Shan et Y.Li)、红柴胡(B.scorzonerifoliumWilla.)、青海柴胡(B.qinghaiense Y.Li et Guo sp.nov.)和线叶柴胡(B.angustissimumDitagawa)中的一种或几种的根或茎叶或全草。本专利技术鼻腔给药制剂，通过亲水凝胶聚合物的加入使之具有环境敏感的特性制剂到达鼻腔粘膜部位后，因环境离子强度、pH或温度的变化而由溶液态转变形成凝胶态，延长药物在鼻腔粘膜的滞留时间，增加药物的透粘膜吸收，提高药物的治疗效果。本专利技术选用的亲水凝胶聚合物分别为离子敏感型的鼻用原位凝胶、温度敏感型的鼻用原位凝胶或pH敏感型的鼻用原位凝胶。本专利技术离子敏感型的柴胡鼻用原位凝胶在冷藏或室温条件下是自由流动的液体，在鼻腔粘膜的离子环境下即可形成澄明的凝胶。其由下述一种或几种材料制备而成去乙酰化结冷胶、海藻酸钠、黄原胶、卡拉胶、文莱胶(welan)。其中去乙酰结冷胶与柴胡挥发油的浓度比为1∶44～1∶0.044(w/w)，优选为1∶22～1∶0.055，海藻酸钠与柴胡挥发油的浓度比为1∶22～1∶0.0063，黄原胶与柴胡挥发油的浓度比为1∶22～1∶0.0073，卡拉胶与柴胡挥发油的浓度比为1∶14.67～1∶0.0055，文莱胶与柴胡挥发油的浓度比为1∶44～1∶0.0044。本专利技术温度敏感型的鼻用原位凝胶在冷藏或低于30℃的条件下为自由流动的液体，在32-37℃体温时可逆地形成澄明的凝胶。其由下述一种或几种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的制剂由柴胡挥发油、亲水性凝胶基质和增溶剂，以及其它药剂学上必要的辅料制成，其中柴胡挥发油的含量为０．０４４－４．４％，即每１ｍｌ制剂溶解柴胡挥发油０．０００４４－０．０４４ｇ，相当于生药柴胡１－１００ｇ；所述的亲水凝胶基质选自离子敏感型、温度敏感型或ｐＨ敏感型的材料；增溶剂选自聚山梨酯类，聚乙二醇类，丙二醇、二乙二醇单乙基醚、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油、甘油酯和／或聚乙二醇脂肪酸酯中的一种或几种。

【技术特征摘要】
1.一种含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的制剂由柴胡挥发油、亲水性凝胶基质和增溶剂，以及其它药剂学上必要的辅料制成，其中柴胡挥发油的含量为0.044-4.4％，即每1ml制剂溶解柴胡挥发油0.00044-0.044g，相当于生药柴胡1-100g；所述的亲水凝胶基质选自离子敏感型、温度敏感型或pH敏感型的材料；增溶剂选自聚山梨酯类，聚乙二醇类，丙二醇、二乙二醇单乙基醚、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油、甘油酯和/或聚乙二醇脂肪酸酯中的一种或几种。2.按权利要求1所述的含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征是所述的制剂中柴胡挥发油的含量为每1ml制剂溶解柴胡挥发油0.0022～0.011g，相当于生药柴胡5～25g。3.按权利要求1所述的含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征是所述的药剂学上必要的辅料选自抗氧剂、润湿剂、促透剂、芳香剂、渗透压调节剂、增稠剂和/或pH调节剂以及防腐剂4.按权利要求1所述的含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征是所述的制剂中柴胡挥发油提取于生药柴胡中的北柴胡、狭叶柴胡、三岛柴胡、多枝柴胡、韭叶柴胡、泸西柴胡、空心柴胡、丽江柴胡、窄竹叶柴胡、小柴胡、柴首柴胡、汶川柴胡、马尔康柴胡、大苞柴胡、竹叶柴胡、黑柴胡、小叶黑柴胡、红柴胡、青海柴胡或线叶柴胡的一种或几种的根或茎叶或全草。5.按权利要求1所述的含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的亲水凝胶是离子敏感型的原位凝胶，选自去乙酰化结冷胶、海藻酸钠、黄原胶、卡拉胶或文莱胶中的一种或数种；其中去乙酰结冷胶与柴胡挥发油的浓度比为1∶44～1∶0.044(w/w)，海藻酸钠与柴胡挥发油的浓度比为1∶22～1∶0.0063，黄原胶与柴胡挥发油的浓度比为1∶22～1∶0.0073，卡拉胶与柴胡挥发油的浓度比为1∶14.67～1∶0.0055，文莱胶与柴胡挥发油的浓度比为1∶44～1∶0.0044。6.按权利要求5所述的含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的去乙酰结冷胶与柴胡挥发油的浓度比为1∶22～1∶0.055(w/w)。7.按权利要求1所述的含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的亲水凝胶是温度敏感型的原位凝胶，选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物或乙基羟乙基纤维素中的一种或数种；其中泊洛沙姆407与柴胡挥发油的浓度比为1∶0.29～1∶0.0011(w/w)，泊洛沙姆188与柴胡挥发...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋新国，曹师磊，陈钧，陈恩，张奇志，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]