用于缓解慢性阻塞性肺病症状的沙丁胺醇和异丙托铵吸入溶液、系统、试剂盒和方法技术方案

本发明专利技术涉及双重支气管扩张药吸入溶液、系统、试剂盒和缓解慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）患者支气管痉挛的方法。在一个可供选择的实施方案中，本发明专利技术溶液是预混合的、预定量的预包装无菌溶液，其中包含ＣＯＰＤ患者所用的单位剂量的沙丁胺醇和异丙托溴铵。本发明专利技术溶液不含抗微生物性防腐剂例如苯扎氯铵。在另一可供选择的实施方案中，本发明专利技术溶液包含约２．５０ｍｇ沙丁胺醇和约０．５０ｍｇ异丙托溴铵。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于缓解与慢性阻塞性肺病相关的症状的支气管扩张药疗法的组合。
技术介绍
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种缓进型气道疾病，可造成肺功能不完全可逆地下降。COPD中的气道通气受限与肺对有害粒子或气体的异常炎性反应有关。在美国，据估计已有1600万美国人被诊断出患有某些类型的COPD，并且还有另外1600万人患有此病，但没有被诊断出来。根据美国疾病控制和预防中心的报告，COPD是美国第四大死因(排在心脏病、癌症和中风之后)，每年夺去112,000个美国人的生命。从卫生保健来看，美国医生在1985-1995年间出诊COPD的数量从930万增加到1600万。1995年因COPD而住院的数量估计为500,000。尽管COPD在男性中的发病率、住院治疗率和死亡率均高于女性，但是近年来女性患者的死亡率也快速上升。在美国和世界其它国家中，COPD明显是卫生保健的主要和日益增长的威胁。在现有技术中，用于治疗COPD的吸入溶液中经常含有抗微生物剂例如苯扎氯铵(BAC)。存在于这些溶液中的BAC，通常不影响短效(单剂量)支气管扩张药的效应。然而，病例报告表明重复使用带BAC的COPD治疗可能导致反常支气管收缩。当COPD受试者吸入BAC时，BAC可能还会导致剂量依赖性的支气管收缩。尽管存在这些副作用，许多市售吸入溶液仍含有BAC。同时，COPD治疗通常采用多剂量单位形式，必须稀释成适于治疗患者的特定浓度。这产生了一些问题。例如，COPD治疗需要从多剂量单位中分出单剂量单位进行施用，但是有时缺乏适当的混合或稀释说明，或用于配制和使用COPD治疗的说明可能难以遵循或容易丢失。存在的更重要问题是随便稀释或混合COPD药物可导致施用剂量错误。这对于那些对高剂量哮喘药物耐受性低的患者而言特别不利。不正确的混合也可能导致治疗失败，这样需要额外的医护，因此增加了与治疗相关的时间、费用和人员开支。因此，需要提供用于缓解与COPD相关的症状的改良的吸入溶液、系统、试剂盒和方法。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供双重(dual)支气管扩张药的吸入溶液以缓解COPD患者的支气管痉挛。本专利技术的另一个目的是提供预包装的、预定量的沙丁胺醇和异丙托铵预混合无菌吸入溶液，以用于缓解COPD患者的支气管痉挛。本专利技术的另一目的是提供不含BAC的沙丁胺醇和异丙托铵吸入溶液，以用于治疗与COPD相关的支气管痉挛。本专利技术的另一目的是提供沙丁胺醇和异丙托铵吸入制剂的施用方法，该吸入制剂用于缓解与COPD相关的支气管痉挛。本专利技术的另一目的是提供施用双重支气管扩张药的试剂盒和/或系统，以用于缓解与COPD相关的支气管痉挛。本专利技术的另一目的是提供沙丁胺醇和异丙托铵吸入溶液的制备方法，该吸入溶液用于缓解与COPD相关的支气管痉挛。本专利技术的另一目的包括用于缓解COPD症状的装置。通过本专利技术的以下详细说明和附图，本领域普通技术人员将很容易理解本专利技术的其它目的、特点和优点。附图说明图1～4描绘了以喷雾器施用本专利技术吸入溶液的非限定性示例。图5描绘了本专利技术的整体预包装试剂盒或系统的非限定性示例。图6描绘了具有本专利技术吸入系统的一种或多种预装填容器的非限定性示例。图7描绘了本专利技术所用标签的非限定性示例。具体实施例方式沙丁胺醇本专利技术是基于沙丁胺醇的支气管扩张作用来提供缓解与COPD相关的症状的效果。在此所用的术语“沙丁胺醇”(albuterol)包括但不限于能对患者产生理想的支气管扩张作用的任何形式的沙丁胺醇，其中包括但不限于沙丁胺醇的所有互变异构体、对映异构体、立体异构体、酸酐、酸加成盐类、碱式盐类、溶剂化物、类似物和衍生物。在本专利技术中，可接受的沙丁胺醇盐类包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等。这些盐类描述于美国专利3,644,353，其公开内容在此全部引入作为参考。在本专利技术中，优选的沙丁胺醇盐是其硫酸盐。在一个可供选择的实施方案中，本专利技术吸入溶液包含外消旋沙丁胺醇的硫酸。硫酸沙丁胺醇是具有相对选择性的β-2-肾上腺素能支气管扩张药，实验式为Cl3H21NO3。硫酸沙丁胺醇的化学名称为α1-[(叔丁氨基)甲基]-4-羟基-间二甲苯-α，α′-二醇硫酸盐(2∶1)(盐)，其化学结构确定如下 异丙托铵同时，本专利技术是基于异丙托铵的支气管扩张作用来提供缓解与COPD相关的症状的效果。异丙托铵是一种抗胆碱能支气管扩张药。在此所用的术语“异丙托铵”(Ipratropium)包括但不限于能对COPD患者产生理想的支气管扩张作用的任何形式的异丙托铵，其中包括但不限于异丙托铵的所有互变异构体、对映异构体、立体异构体、酸酐、酸加成盐、碱式盐类、溶剂化物、类似物和衍生物。在本专利技术，异丙托铵的可接受盐类包括但不限于卤化物盐类例如溴化物、氯化物和碘化物。这些及其他可接受盐类已描述于美国专利第3,505,337号，其公开内容在此全部引入作为参考。在本专利技术的一个实施方案中，优选异丙托铵的盐是其溴化物，化学名为8-氮鎓二环[3.2.1]-辛烷，3-(3-羟基-1-氧代-2-苯基丙氧基)-8-甲基-8-(1-甲基乙基)-溴化物，一水合物，(内，顺式)-，(±)-。异丙托溴铵的分子量为430.4，实验式为C20H30BrNO3·H2O。它易溶解于水和低级醇中，在亲油溶剂例如醚、氯仿和碳氟化合物(flourocarbon)中不溶。已确定异丙托溴铵的化学结构如下 在本专利技术中，沙丁胺醇和异丙托铵可负载于各种药用载体中，所述载体包括但不限于水或含有可药用量的渗透剂的其它水性溶液。在一个可供选择的实施方案中，本专利技术吸入溶液包含治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托铵。在此所用的措词“治疗有效量的沙丁胺醇和/或异丙托铵”是指根据工业和/或管理标准，安全和可耐受量的两种化合物。这种用量足以有效地诱导COPD患者的支气管扩张和/或缓解其支气管痉挛。在本专利技术吸入溶液中，治疗有效量的沙丁胺醇包括约0.63mg～约4.2mg的沙丁胺醇。在此，沙丁胺醇的效力相当于约0.75mg～约5mg的硫酸沙丁胺醇。在一个可供选择的实施方案中，治疗有效量的沙丁胺醇可包括约2.5mg沙丁胺醇。在本专利技术的另一可供选择的实施方案中，治疗有效量的沙丁胺醇可包括约0.60mg～约5.0mg沙丁胺醇，其中包括以下中间范围的沙丁胺醇约0.60mg～约0.70mg；约0.71mg～约0.80mg；约0.81mg～约0.90mg；约0.91mg～约1.00mg；约1.01mg～约1.10mg；约1.11mg～约1.20mg；约1.21mg～约1.30mg；约1.31mg～约1.40mg；约1.41mg～约1.50mg；约1.51mg～约1.60mg；约1.61mg～约1.70mg；约1.71mg～约1.80mg；约1.81mg～约1.90mg；约1.91mg～约2.00mg；约2.01mg～约2.10mg；约2.11mg～约2.20mg；约2.21mg～约2.30mg；约2.31mg～约2.40mg；约2.41mg～约2.50mg；约2.51mg～约2.60mg；约2.61mg～约2.70mg；约2.71mg～约2.80mg；约2.81mg～约2.90mg；约2.91mg～约3.00；约3.01～约3.10；约3.11～约3.20；约3.21～约3本文档来自技高网...

【技术保护点】
吸入溶液，其包含：预混合的、预定量的水性制剂，该制剂中含有单个单位剂量的治疗有效量的用于诱导慢性阻塞性肺病患者支气管扩张或缓解其支气管痉挛的沙丁胺醇和异丙托溴铵，其中所述吸入溶液中沙丁胺醇的量为约０．６０ｍｇ～约５．０ｍｇ，异丙托溴铵的量为约０．０１ｍｇ～约１．０ｍｇ；所述溶液装于单个容器中。

【技术特征摘要】
US 2001-10-26 60/346,078;US 2001-12-27 10/034,657;1.吸入溶液，其包含预混合的、预定量的水性制剂，该制剂中含有单个单位剂量的治疗有效量的用于诱导慢性阻塞性肺病患者支气管扩张或缓解其支气管痉挛的沙丁胺醇和异丙托溴铵，其中所述吸入溶液中沙丁胺醇的量为约0.60mg～约5.0mg，异丙托溴铵的量为约0.01mg～约1.0mg；所述溶液装于单个容器中。2.根据权利要求1所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液是无菌的。3.根据权利要求1所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液不含苯扎氯铵。4.根据权利要求1所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液的pH值为约3.0～约4.0。5.根据权利要求1所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液的pH约为4.0。6.根据权利要求1所述的吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇以其酸加成盐的形式存在。7.根据权利要求6所述的吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇的酸加成盐是硫酸沙丁胺醇。8.根据权利要求1所述的吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇以外消旋混合物的形式存在。9.根据权利要求1所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量为约2.00mg～约3.00mg。10.根据权利要求1所述的吸入溶液，其中，所述溶液中沙丁胺醇的量约为2.5mg。11.根据权利要求1所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液适用于以喷雾器进行喷雾。12.根据权利要求11所述的吸入溶液，其中，所述喷雾器选自喷射喷雾器、超声波喷雾器或呼吸促动喷雾器。13.吸入溶液，其包含不含苯扎氯铵的、预混合的、预定量的无菌水性制剂，该制剂含有单个单位剂量的治疗有效量的用于诱导慢性阻塞性肺病患者支气管扩张或缓解其支气管痉挛的沙丁胺醇和异丙托溴铵，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量约为2.50mg，异丙托溴铵的量约为0.5mg；所述溶液装于单个容器中，并且其中所述的吸入溶液适用于以喷雾器进行喷雾。14.诱导慢性阻塞性肺病患者支气管扩张或缓解其支气管痉挛的方法，所述方法包括如下步骤(a)将权利要求1所述的吸入溶液施用于所述患者。15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述吸入溶液在施用于所述患者时是无菌的。16.根据权利要求14所述的方法，其中，所述吸入溶液不含苯扎氯铵。17.根据权利要求14所述的吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇以其酸加成盐的形式存在。18.根据权利要求17所述的溶液，其中，所述沙丁胺醇的酸加成盐是硫酸沙丁胺醇。19.根据权利要求14所述的吸入溶液，其中，所述沙丁胺醇以外消旋混合物的形式存在。20.根据权利要求14所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量为约2.0mg～约3.0mg。21.根据权利要求14所述的吸入溶液，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量约为2.5mg。22.根据权利要求14所述的方法，其中，所述吸入溶液经喷雾施用于所述患者。23.诱导慢性阻塞性肺病患者支气管扩张或缓解其支气管痉挛的方法，所述方法包括如下步骤(a)经喷雾将权利要求13所述的吸入溶液施用于所述患者。24.诱导慢性阻塞性肺病患者支气管扩张或缓解其支气管痉挛的方法，所述方法包括如下步骤(a)将吸入溶液置于喷雾器的室中，所述喷雾器具有与该喷雾器的室相连的咬口或面罩；(b)将所述咬口或面罩紧贴所述患者的嘴或面部；(c)当所述患者透过咬口或面罩呼吸时，将细雾形式的所述吸入溶液经所述咬口或面罩从所述喷雾器室传递给患者；和(d)所述患者透过所述咬口或面罩呼吸，直到至少基本上从所述喷雾器室中除去所有细雾。25.诱导慢性阻塞性肺病患者支气管扩张或缓解其支气管痉挛的方法，所述方法包括以下步骤(a)提供将权利要求1所述的吸入溶液施用于所述患者的用法说明。26.用于治疗慢性阻塞性肺病患者的支气管痉挛的试剂盒，所述试剂盒具有(a)一个或多个容器；所述一个或多个容器均包含预混合的、预定量的水性吸入溶液，所述吸入溶液含有单个单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵；其中，所述溶液中沙丁胺醇的量为约0.60mg～约5.00mg，异丙托溴铵的量为约0.01mg～约1.00mg；而且所述溶液适用于以喷雾器进行喷雾。27.根据权利要求26所述的试剂盒，其中，所述吸入溶液是无菌的。28.根据权利要求26所述的试剂盒，其中，所述吸入溶液不含苯扎氯铵。29.根据权利要求26所述的试剂盒，其中，所述吸入溶液中沙丁胺醇的量为约2.0mg～3.0mg。30.根据权利要求26所述的试剂盒，其中，所述的吸入溶液中沙丁胺醇的量约为2.50mg。31.根据权利要求26所述的试剂盒，其还具有用于表示所述吸入溶液能缓解慢性阻塞性肺病患者的支气管痉挛的标签。32.根据权利要求26所述的试剂盒，其还具有使用所述吸入溶液来缓解与慢性阻塞性肺病相关的支气管痉挛的用法说明。33.根据权利要求26所述的试剂盒，其中，所述的一个或多个容器包装于同一个囊或盒中。34.根据权利要求33所述的试剂盒，其中，所述的一个或多个容器包括半透性塑料，并包装于铝箔囊中。35.试剂盒，其用于治疗慢性阻塞性肺病患者的支气管痉挛的，所述试剂盒具有(a)一个或多个容器；所述一个或多个容器均包括可在喷雾器中使用的不含苯扎氯铵的预混合的、预定量的无菌水性吸入溶液；所述吸入溶液包含单个单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵，其中，所述沙丁胺醇的量约为2.50mg，所述异丙托溴铵的量约为0.5mg；(b)标签，其用于表示所述吸入溶液能用于缓解慢性阻塞性肺病患者的支气管痉挛；和(c)用法说明，即，使用所述溶液来缓解所述支气管痉挛的用法说明。36.预包装治疗系统，其用于治疗慢性阻塞性肺病患者的支气管痉挛，所述预包装治疗系统具有包装材料，其中，所述包装材料包含(e)一个或多个容器；所述一个或多个容器均含有预混合的、预定量的水性吸入溶液，所述吸入溶液包含单个单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵；所述沙丁胺醇的量为约0.60mg～约5.0mg，所述异丙托溴铵的剂量为约0.01mg～约1.0mg；而且所述溶液适用于以喷雾器进行喷雾。37.根据权利要求36所述的预包装治疗系统，其中，所述沙丁胺醇的量为约2.00mg～约3.00mg。38.根据权利要求36所述的预包装治疗系统，其中，所述沙丁胺醇的量约为2.5mg。39.根据权利要求36所述的预包装治疗系统，其中，所述一个或多个容器中的各吸入溶液都是无菌的。40.根据权利要求36所述的预包装治疗系统，其中，所述一个或多个容器中的各吸入溶液均不含苯扎氯铵。41.根据权利要求36所述的预包装治疗系统，其中，所述包装材料还包含用于表示所述吸入溶液能用于缓解慢性阻塞性肺病患者的支气管痉挛的标签。42.根据权利要求36所述的预包装治疗系统，其中，所述包装材料包含使用所述溶液来缓解所述支气管痉挛的用法说明。43.预包装治疗系统，其用于治疗慢性阻塞性肺病患者的支气管痉挛，所述预包装治疗系统具有包装材料，其中，所述包装材料包含(b)一个或多个容器；所述一个或多个容器均包含可在喷雾器中使用的、不含苯扎氯铵的、预混合的、预定量的无菌水性吸入溶液；所述吸入溶液包含单个单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵，其中，所述沙丁胺醇的量约为2.50mg，所述异丙托溴铵的量约为0.5mg；(c)标签，其用于表示所述吸入溶液能用来缓解所述支气管痉挛；和(d)用法说明，即，使用所述吸入溶液来缓解所述支气管痉挛的用法说明。44.预混合的、预定量的吸入溶液的制备方法，该吸入溶液用于治疗慢性阻塞性肺病患者的支气管痉挛，所述方法包括如下步骤(a)将单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵放入载体，其中，所述载体中的沙丁胺醇的浓度为约0.60mg～约5.0mg，而且所述载体中的异丙托溴铵的浓度为0.01mg～1.00mg；和(b)提供装在单个容器中的所述吸入溶液。45.根据权利要求44所述的方法，其还包括加入盐酸以将所述吸入溶液的pH值调至约3.0～约4.0的步骤。46.根据权利要求44所述的方法，其还包括加入渗透压调节剂以调节所述吸入溶液的等渗性的步骤；其中，所述渗透压调节剂选自由氯化钠、氯化钾、氯化锌、氯化钙及它们的混合物组成的组。47.根据权利要求44的所述方法，其还包括以下步骤(a)使所述吸入溶液通过过滤器或采用蒸汽灭菌法来对其进行灭菌。48.根据权利要求44所述的方法，其还包括加入盐酸以将所述吸入溶液的pH值调至约3.5的步骤。49.用于缓解慢性阻塞性肺病患者的支气管痉挛的装置，所述装置具有标记；该标记提供使用预混合的、预定量的吸入溶液以治疗所述支气管痉挛的用法说明，所述溶液含有单个单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵；其中所述沙丁胺醇的量为约2.00mg～约3.00mg，所述异丙托溴铵的量为约0.20mg～约0.60mg；所述溶液适用于以喷雾器进行喷雾。50.制备稳定的、预定量的、预混合的、预包装的水性喷雾器溶液的方法，所述溶液用于诱导慢性阻塞性肺病患者的支气管扩张或缓解其支气管痉挛；所述方法包括以下步骤a)在18℃～25℃，在不锈钢储罐中混合水、EDTA、盐酸、渗透压调节剂、硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵，以形成喷雾器溶液；i)所述喷雾器溶液中所述沙丁胺醇和异丙托溴铵的最终浓度分别为约0.06重量％～约0.1重量％沙丁胺醇和约0.03重量％～约0.1重量％异丙托铵；ii)将足够的盐酸加至所述喷雾器溶液中，使所述溶液的pH值为约3.0～约4.0；iii)将足够的渗透压调节剂加至所述喷雾器溶液中，使所述溶液的等渗性为约280mOsm/kg～约320mOsm/kg；和b)使所述喷雾器溶液通过至少一个灭菌滤器；c)将所述喷雾器溶液无菌装填到所述一个或多个低密度聚乙烯制的剂量给药容器中，每一容器均装有预混合的、预定量的约3ml无菌水性喷雾器溶液，该溶液包含单位剂量的治疗有效量的沙丁胺醇和异丙托溴铵，其中沙丁胺醇的剂量为约2.00mg～约3.00mg，异丙托溴铵的剂量为约0.1mg～约1.0mg；d)无菌密封所述的一个或多个装有该喷雾器溶液的剂量给药容器；而且，其中所述的一个或多个剂量给药容器中的喷雾器溶液的稳定性为，所述溶液的保存期为大于12个月；其中，所述喷雾器溶液不含苯扎氯铵。51.根据权利要求50所述的方法，其中，所述沙丁胺醇以其酸加成盐的形式存在。52.根据权利要求50所述的方法，其中，所述沙丁胺醇的酸加成盐是硫酸沙丁胺醇。53.根据权利要求50所述的方法，其中，所述沙丁胺醇以外消旋混合物的形式存在。54.根据权利要求50所述的方法，其中，所述喷雾器溶液适用于以喷射喷雾器、超声波喷雾器和呼吸促动喷雾器进行喷雾。55.根据权利要求50所述的方法，其中，所述渗透压调节剂选自由氯化钠、氯化钾、氯化锌、氯化钙及它们的混合物组成的组。56.根据权利要求50所述的方法，其中，所述渗透压调节剂是氯化钠。57.根据权利要求1所述的方法，其中，所述渗透压调节剂选自甘露醇、甘油、葡萄糖及其混合物。58.根据权利要求50所述的方法，其中，所述一个或多个剂量给药容器中的喷雾器溶液包含约0.4重量％～约1.0重量％的离子盐。59.根据权利要求50所述的方法，其中，所述一个或多个剂量给药容器中的喷雾器溶液包含约0.9％的渗透压调节剂。60.根据权利要求50所述的方法，其还包括以下步骤(a)将所述的一个或多个剂量给药容器包装在铝箔囊中。61.根据权利要求50所述的方法，其中，所述的灭菌滤器是0.2微米的灭菌筒式滤器。62.根据权利要求50所述的方法，其还包括使所述喷雾器溶液通过第二个灭菌滤器的步骤。63.根据权利要求62所述的方法，其中，所述第二个灭菌滤器是0.2微米的灭菌筒。64.根据权利要求50所述的方法，其中，所述沙丁胺醇的浓度约为0.083重量％，所述异丙托溴铵的浓度约为0.017重量％。65.根据权利要求50所述的方法，其中，所述喷雾器溶液的同渗质量摩尔浓度为约282mOsm/kg～约285mOsm/kg。66.制造稳定的、预定量的、预混合的、预包装水性喷雾器溶液的方法，所述溶液用于诱导慢性阻塞性肺病患者的支气管扩张或缓解其支气管痉挛；所述方法包括以下步骤a...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊姆蒂亚兹肖迪，帕索班纳吉，
申请(专利权)人：德艾公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]