脱氢表雄酮的治疗用途和传送系统技术方案

性甾族化合物前体（如脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮和在体内转变为这两种化合物之一的化合物）可用于治疗和／或预防阴道萎缩、性腺机能减退、性欲减退、骨质疏松症、尿失禁、卵巢癌、子宫癌、皮肤萎缩、避孕、以及与雌激素和／或孕激素并用治疗绝经。可以配制所述前体用于经皮或经粘膜给药。为了施用上述前体，本发明专利技术提供了凝胶剂、溶液剂、洗剂、霜剂、软膏剂和经皮给药贴剂的药用组合物以及小药盒，它们可用于预防或治疗与肾上腺分泌的性甾族化合物前体减少有关的多种疾病。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为1994年1月19日，申请号为02103075.8，专利技术名称为“脱氢表雄酮的治疗用途和传送系统”的专利技术专利申请的分案申请。
技术介绍
本专利技术涉及预防和/或治疗敏感的温血动物(包括人)的阴道萎缩、性腺机能减退、性欲降低、骨质疏松、尿失禁、卵巢癌、子宫癌以及绝经的方法或进行避孕的方法，该方法包括施用脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)或在体内转变成这两种化合物之一的化合物，本专利技术还涉及药用产品，它包括小药盒和传送本专利技术有用的活性成分的药用组合物。灵长目是唯一的有肾上腺的动物，肾上腺可分泌大量前体甾族化合物脱氢表雄酮(DHEA)以及特别是硫酸DHEA(DHEA-S)，DHEA和DHEA-S可转变成雄烯二酮(D4-二酮)或雄烯二醇(D5-二醇)，并且然后在外周组织中转变成有效的雄激素(Adams，Mol.Cell.Endocrinol.411-17，1985；Labrie等，in ImportantAdvances in Oncology(de Vita S，Hellman S，RosenbergSA，eds)，JB Lippincott Philadelphia PA，pp 193～200，1985)。存在于男人和女人血液中主要的甾族化合物DHEA-S在外周组织中转变成DHEA和D5-二醇，因此这3个甾族化含物之间在血液中的浓度保持着紧密的关系(Adams，Mol.Cell.Endocrinol.411-17，1985)。根据17b-羟基甾族化合物脱氢酶(17-b-HSD)、芳香酶和5a-还原酶的有关活性，DHEA或其衍生物将优先转变成雄激素和/或雌激素。人们发现在出生时，DHEA和DHEA-S具有低的血清值，并且这种情况持续直到6岁。通常在7岁时上述二种甾族化合物DHEA和DHEA-S的血清含量增加，并且继续上升直到男孩和女孩到16岁(Orentreich等，J.Clin.Endocr.Metab.59551～555，1984)。然后在男性中进一步地增加，男性通常在20和24岁之间达到最大含量。在女性中，16岁之后通常不再增加。DHEA和DHEA-S随男性和女性衰老而减少(Vermeulen和Verdoreck，J.Steroid Biochem.71-10，1976；Vermeulen等，J.Clin.Endocr.Metab.54187-191，1982)。事实上，在70岁，血清DHEA-S含量约为其峰值的20％，而在85～90岁减少直到95％(Migeon等，J.Clin，Endocr，Metab.171051-1062，1957)。在衰老时由肾上腺生成的DHEA-S减少可达70％～95％，这导致外周靶组织中雄激素和雌激素的生成明显减少，结果引起由性甾族化合物诱导的生物化学功能和细胞功能明显降低。在男人中除了DHEA-S生成减少之外，60-70岁之后还观察到在精索静脉(Giusti等，Exp.Gerontol.10241-245，1975)和血浆(Lewis等，Acta Endocrinol.82444-448，1976；Zumoff等，J.Clin.Endocr.Metab.54534-538，1982)中睾丸酮的浓度逐渐降低。但是上述论据是有争论的(Nieschlag等，J.Clin.Endocr.Metab.55676-681，1982)。在绝经后的妇女中，血清睾丸酮含量低于生殖期(Forest MG，Physiologicalchanges in circulating androgens，in Androgens inChildhood(Forest MG，ed)，Karger Basel，p.104-129，1989)。皮肤是性甾族化合物生成的重要部位，并且已知它的功能由性甾族化合物进行调节。性甾族化合物可以直接地作用于皮肤上，或者可以通过垂体腺前叶刺激生长激素和催乳激素分泌。事实上已知皮肤萎缩出现在生长激素缺乏的情况，这或许是由于胰岛素样生长因子(IGF-1)分泌的继发减少所致。已知血清生长激素(GH)和胰岛素样生长因子(IGF-1)含量随男人和妇女的衰老而减少。血浆DHEA-S浓度被认为是作为骨质疏松症的预报值(Nordin等，J.Clin.Endocr.Metab.60651-657，1985；Deutsch等，Int.J.Gynecol.Obstet.25217-220，1987)。事实上，与正常受试者相比，人们发现骨质疏松症患者中血清DHEA明显的低(Nordin等，J.Clin.Endocr.Metab.60651-657，1985)。组织△4-二酮低，也同样地伴随低的DHEA-S含量。因为△4-二酮是雌酮的前体，而在绝经的妇女中雌酮是雌二醇的主要来源(Marshall等，Clin.Endocrinol.9407，1978)，所述雌激素继发的低含量可能也与骨质疏松症有关(Nordin等，Lancet 2277，1981)。作为另一机理，导致外周组织中低的雄激素生成的低血清DHEA-S含量也可能导致低的骨生成，这是绝经后骨质疏松的特征(Meunier等，in Histological heterogeneity of apparently idiopathicosteoporosis and treatment(DeLuca HF，Frost HM，JeeWSS，Johnston Jr CC，Parfitt AM，eds)，University ParkPress，Baltimore，p.293)。事实上，Deutsch等(Int.J.Gynecol.Obstet.25217-222，1987)。发现，在后期绝经妇女中，血清DHEA-S和雄烯二酮含量以及骨质疏松症之间有明显的关系，但另一方面发现，在血清雌激素和骨密度之间没有任何关系，这提示在绝经后骨质疏松中雄激素具有较大的重要性。动物研究表明，雄激素缺乏会导致骨质稀少，而施用睾丸酮可增加所有骨骼的量(Silverberg和Silverberg，1971；参见Finkelstein等，Ann.Int.Med.106354-361，1987)。切除大鼠的睾丸可以在2个月内引起可检测出的骨质疏松症(Winks和Felts，Calcif.Tissue.Res.3277-82，1980；Verhas等，Calcif.Tissue Res.3974-77，1986)。如以前所述，人们发现在骨质疏松症中肾上腺雄激素含量减少(Nordin等，J.Clin.Endocr.Metab.60651，1985)。此外，以绝经后的妇女中升高的雄激素可以防止加速的骨损失(Deutsch等，Int.J.Gynecol.Obstet.25217-222，1987；Aloia等，Arch.Int.Med.1431700-1704，1983)。与上述雄激素的作用一致，在绝经后有症状的绝经症患者中尿的雄激素代谢产物含量比相应的对照要低，并且发现在骨质疏松患者血浆中结合的脱氢表雄酮(DHEA)明显减少(Hollo和Feher，Acta Med.Hung.20133，1964；Urist和Vincent，J.Clin.本文档来自技高网...

【技术保护点】
连续传送选自以下活性成分的经皮给药贴剂：脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮和在体内转变为所述两种化合物之一的化合物，该贴剂具有附着皮肤的装置、贮存活性成分蓄积物，以及传送上述活性成分进入使用者皮肤的装置，所述贴剂的使用可以使血清浓度达到并维持在每升血清大约４微克至１３微克。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：F拉布里，
申请(专利权)人：恩多研究公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]