链阳性菌素衍生物、其制备方法及其组合物技术

下述通式（Ⅰ）的Ａ类链阳性菌素衍生物，式中：Ｒ↓［１］代表卤素原子或叠氮基或氰硫基；Ｒ↓［２］代表氢原子或甲基或乙基；Ｒ↓［３］代表氢原子或可以取代的脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环或杂环基脂族酯基；键＊代表单键（立体化学２７Ｒ）或双键，及其可能存在的盐。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2000年6月29日、申请号为00809596.5的中国专利申请的分案申请。本专利技术涉及具有下述通式的链阳性菌素A类衍生物及其盐 它们具有特别令人感兴趣的抗菌活性。在已知的链阳性菌素中，原始霉素(RP 7293)，即由始旋链霉菌(Streptomyces pristinaespiralis)产生的天然来源的抗菌药，于1955年首次分离得到。以Pyostacine商品名销售的原始霉素主要由与原始霉素IA结合的原始霉素IIA组成。链阳性菌素类的其他抗菌药曾由弗吉尼亚链霉菌(streptomcesvirginiae)，ATCC13161分离出威里霉素。威里霉素(Staphylomycine)主要由与因子S(VS)结合的因子M1(VM1)组成。曾在专利EP135410和EP191662中描述过具有下述结构的链阳性菌素的半合成衍生物 其中n是0-2。与链阳性菌素B类半合成组分结合，它们显示出协同作用，并且可通过注射方法使用。在国际专利申请WO 99/05165中，曾描述过具有下述通式的作为抗微生物剂的链阳性菌素A类衍生物 式中R1是基团-NR’R”或-NR’OR，R2是氢、甲基或乙基，键....是单键或双键。但是，这些衍生物没有达到特别高的活性水平，另外，仍然不具有人们所希望的广谱性。现已发现，通式(I)所示A类链阳性菌素衍生物及其可能存在的盐，式中-R1代表卤素原子或叠氮基或氰硫基，-R2代表氢原子或甲基或乙基，-R3代表氢原子或可被取代的脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环或杂环基脂族酯基，-键....代表单键(立体化学27R)或双键，单独或与B类链阳性菌素衍生物结合时具有特别强的抗菌活性，与通常的链阳性菌素光谱相比，它们还显示出更宽的光谱。根据本专利技术，R1代表卤素原子时，它可以选自氟，氯，溴或碘；当基团R3代表可被取代的脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环或杂环脂族酯基时，作为实例，其可以选自基团R’3-CO-，其中R’3是在苯基上未被取代或被取代的苯基或苯基烷基，或R′3可以选自在苯基上被一个或多个基团取代的苯基或苯基烷基，或R′3可以选自任选地取代的烷基或环烷基，或R′3可以选自任选地被取代的具有3-8节链的饱和或不饱和杂环基。在通式(I)中，在无特别说明情况下，烷基或酰基或烷基或酰基部分是直链或支链，含有1-12个碳原子，杂环基可以特别地选自吡咯烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡嗪基(pyrizanyle)、嘧啶基、哒嗪基、咪唑烷基，芳基特别地可以选自任选地被取代的苯基，更特别地被烷基、烷氧基、卤素取代的苯基，或被基团-CH2OH、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH烷基或-(CH2)n-N(烷基)2取代的苯基。下述通式的链阳性菌素衍生物通过卤化、转化成叠氮化物或转化成硫氰酸酯，可以制备通式(I)的链阳性菌素衍生物 式中R2如前面所定义，键....代表单键(立体化学27R)或双键，其14位上的羟基官能团预先得到保护，接着除去保护基，必要时，为了得到其中R3是除氢之外其它基团的通式(I)衍生物，根据不改变分子中其余部分的常规方法，加入可被取代的脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环或杂环脂族酯基(R3)。在氨基三氟化硫(例如二乙基氨基三氟化硫、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxofluor)，吗啉代三氟化硫)存在下或作为可供选择替代的方式在四氟化硫存在下使用如四烷基铵、三烷基苯甲基铵或三烷基苯基铵的卤化物、叠氮化物或硫氰酸盐的反应剂或使用任选地被加入冠醚的碱金属卤化物、叠氮化物或硫氰酸盐的反应剂，可以进行卤化反应、转化成叠氮化物或转化成硫氰酸盐的反应。通过如氟化硫之类氟化剂的作用也可以实施这些氟化反应。作为可供选择的替代方式，这些氟化反应还可以使用氟化剂如六氟丙基二乙基胺(JP 2 039 546)或N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二乙胺进行。使用四烷基铵的卤化物、叠氮化物或硫氰酸盐时，作为实例，它们可以选自四甲基铵、四乙基铵、四丙基铵、四丁基铵(例如四-正-丁基铵)、四戊基铵、四环己基铵、三乙基甲基铵、三丁基甲基铵或三甲基丙基铵的卤化物、叠氮化物或硫氰酸盐。在如含氯溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)的有机溶剂中或在醚(例如四氢呋喃)中，在温度-78℃至40℃(优选地0-30℃)下操作。有利地在氩气或氮气下操作。利用(16S)构型羟基衍生物显然可以形成(16R)构型衍生物。根据不影响分子中其余部分的通常方法对14位羟基进行保护和去保护，特别地采用T，W，Green和P，G，M，Wuts《有机合成中的保护基团》(Protective Group in Organic Synthesis)(第二版)，A，Wiley-Interscience Publication(1991)，或Mc Omie，《有机化学中的保护基团》，Plenum Press(1973)中描述的方法进行。例如使用三烷基甲硅烷基、烷基二苯基甲硅烷基(例如叔-丁基二苯基甲硅烷基与叔-丁基二甲基甲硅烷基)或处于应有位置的烯丙基进行保护操作，并且如下面实施例所述进行去保护。在必要情况下，希望制备其中R3是可以取代的脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环或杂环脂族酯的通式(I)产品时，根据不改变分子中其余部分的通常方法进行后续的酯化操作。更特别地，在有或没有偶合剂如碳化二亚胺(例如二环己基碳化二亚胺)和有或没有叔胺(三烷基胺如三乙胺或二异丙基乙胺，或吡啶或一种衍生物)以及任选地一种催化剂如4-N-二甲基氨基吡啶存在下，在温度-40℃至+80℃下，在有机溶剂中如酰胺(例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮)、吡啶、含卤素溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿)或醚(四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷)中，通过酸或酸的活性衍生物(例如酰基氯，反应性酯，酸酐)的反应进行酯化。合适的是预先保护可能干扰该反应的官能团，然后在反应后去保护。如在下面实施例中描述的方法或采用与描述方法类似的方法制备使用的酸或酸的活性衍生物。通过选择性还原下述通式所示天然原始霉素组分可以得到通式(II)的A类链阳性菌素二羟基化衍生物 式中R2如前面定义，键....代表单键(立体化学27R)或双键，接着分离16S差向立体异构体形态。有利地，在还原剂如碱金属硼氢化物例如硼氢化钠或三乙酸基硼氢化钠存在下，在选自含氯溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、四氢呋喃、醋酸和如甲醇、乙醇或2-丙醇之类醇的有机溶剂中，在温度-78℃至40℃下进行还原。16R差向立体异构体形态与16S差向立体异构体形态可按照一般方法进行分离例如通过色谱法、闪式色谱法、用手性相或非手性相高效液相色谱法(CLHP)，或离心分配色谱法(CPC)，分离16R与16S差向立体异构体混合物，或采用结晶法进行分离。特别地，根据F.Le Goffic及其同事在《Eur，J，Med，-ChimicaTherapeutica》；1-2月，16，(1)，69-72(1981)制备(16S)-16-羟基原始霉素IIA。通式(III)原始霉素衍生物分别相应于原始霉素IIA(PIIA)，原始霉素IIB(PIIB)，原始霉素IIC(PIIC)，原始霉素IID(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，含有下述通式所示的Ａ类链阳性菌素衍生物，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　式中：　　　　－Ｒ↓［１］代表卤素原子或叠氮基或氰硫基，　　　　－Ｒ↓［２］代表氢原子或甲基或乙基，　　　　－Ｒ↓［３］代表氢原子或基团Ｒ′↓［３］－ＣＯ－，其中　　　　Ｒ′↓［３］是在苯基上未被取代或被取代的苯基或苯基烷基［被选自烷基的基团取代，它们任选地带有基团ＮＲ′Ｒ″，其中基团Ｒ′和Ｒ″相同或不同，是氢原子或烷基，或者该烷基与它们连接的氮原子一起形成具有３－８节链的饱和或不饱和杂环基，任选地含有选自氧、硫或氮的其他杂原子，所述杂环本身未被取代或者被基团（烷基、羟基烷基）取代，或Ｒ′和／或Ｒ″是羟基烷基、具有３－８节链的饱和或不饱和的杂环基烷基］，或　　　　Ｒ′↓［３］是被基团［选自烷基，它未被取代或者被任选地本身带有羧基或如前面所定义的ＮＲ′Ｒ″基团的烷氧基或烷基硫取代，或选自被如前面所定义的ＮＲ′Ｒ″取代的酸基］取代的苯基或苯基烷基，或　　　　Ｒ′↓［３］选自任选地［被羧基、羧基烷基二硫烷基或被基团ＮＲ′Ｒ″、－ＣＨ↓［２］－ＮＲ′Ｒ″、－ＣＯ－ＮＲ′Ｒ″，或被任选地被ＮＲ′Ｒ″、－ＣＯ－ＮＲ′Ｒ″取代的烷氧基羰基、烷氧基或烷基二硫烷基（其中基团Ｒ′和Ｒ″相同或不同，是氢原子或烷基，或者该烷基与它们连接的氮原子一起形成具有３－８节链的饱和或不饱和杂环基，任选地含有选自氧、硫或氮的其他杂原子，所述杂环本身未被取代或者被基团（烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、杂环基、具有３－８节链的饱和或不饱和杂环烷基或－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－ＮＲ′Ｒ″）取代，或Ｒ′和／或Ｒ″是羟基烷基、具有３－８节链的饱和或不饱和的杂环基烷基，其中ＮＲ′Ｒ″如前面所定义的－ＣＯ－ＮＲ′Ｒ″，或用如前面定义的ＮＲ′Ｒ″取代的烷基或酰基）］取代的烷基，或　　　　Ｒ′↓［３］选自任选地被［其本身任选地由ＮＲ′Ｒ″取代的烷基或酰基］取代的具有３－８节链的饱和或不饱和杂环基，　　　　－键…代表单键（立体化学２７Ｒ）或双键，　　　　其中，上述未限定碳原子数的烷基、烷氧基、烷基硫或酰基具有１－１２个碳原子，杂环基选自吡咯烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和咪唑烷基，　　　　其中该衍生物为纯态或呈与至少一种Ｂ类链阳性菌素衍生物组合形式，或呈盐形式和／或呈与一种或多种相容的和药学可接...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：D阿查德，E巴克，JC巴里尔，J布克雷尔，P德斯马泽奥，S戈里索尼，JP莱康特，Y里贝尔，B罗楠，
申请(专利权)人：阿文蒂斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]