本发明专利技术涉及在任选正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和／或血管通透性降低效果的方法，特别是用于治疗癌症、尤其涉及实性肿瘤的癌症的方法，其包括ＡＺＤ２１７１与５－ＦＵ、ＣＰＴ－１１或５－ＦＵ与ＣＰＴ－１１的组合给予；涉及包括ＡＺＤ２１７１与５－ＦＵ、ＣＰＴ－１１或５－ＦＵ和ＣＰＴ－１１的药物组合物；涉及一种用于治疗人类或动物体的治疗方法的组合产品，包括ＡＺＤ２１７１与５－ＦＵ、ＣＰＴ－１１或５－ＦＵ和ＣＰＴ－１１；涉及包括ＡＺＤ２１７１与５－ＦＵ、ＣＰＴ－１１或５－ＦＵ和ＣＰＴ－１１的试剂盒；涉及ＡＺＤ２１７１与５－ＦＵ、ＣＰＴ－１１或５－ＦＵ和ＣＰＴ－１１在制备用于在任选正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和／或血管通透性降低效果的药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在任选正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法，特别是用于治疗癌症、尤其涉及实性肿瘤的癌症的方法，其包括如下中的一种与5-FU组合给予AZD2171、与CPT-11组合给予AZD2171、与5-FU和CPT-11组合给予AZD2171；涉及包括AZD2171和5-FU、AZD2171和CPT-11、以及AZD2171和5-FU与CPT-11中的一种的药物组合物；涉及用于对人类或动物体治疗的治疗方法的组合产品，包括AZD2171和5-FU、AZD2171和CPT-11、以及AZD2171和5-FU与CPT-11中的一种；涉及试剂盒，包括AZD2171和5-FU、AZD2171和CPT-11、以及AZD2171和5-FU与CPT-11中的一种；涉及AZD2171和5-FU、AZD2171和CPT-11、以及AZD2171和5-FU与CPT-11中的一种在制备用于在任选正在用电离辐射治疗的温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的药物中的用途。正常的血管生成在各种过程中起重要作用，包括胚胎发育、创伤愈合与雌性生殖功能的若干组成部分。不合需要的或病理学的血管生成与疾病状态有关，包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤、卡波西氏肉瘤和血管瘤(Fan等人，1995，TrendsPharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。据认为血管通透性的变化在正常的和病理学的生理学过程中起一定作用(Cullinan-Bove等人，1993，Endocrinology 133829-837；Senger等人，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12303-324)。已经确定了若干多肽，其具有体外内皮细胞增长促进活性，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF & bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。根据其受体的限制性表达，与FGFs的活性相反，VEGF的生长因子活性对于内皮细胞具有相对的特定性。最近的证据表示，VEGF是正常和病理学血管生成(Jakeman等人，1993，Endocrinology，133848-859；Kolch等人，1995，Breast Cancer Research andTreatment，36139-155)和血管通透性(Connolly等人，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)的重要激活剂。通过用抗体隔离VEGF而产生对VEGF活动的拮抗作用，可以导致肿瘤增长的抑制(Kim等人，1993，Nature 362841-844)。受体酪氨酸激酶(RTKs)在穿过细胞质膜的生化信号的传递中很重要。这些跨膜分子特有地由一种通过质膜中的片段与胞内酪氨酸激酶结构域相连接的细胞外配体-结合结构域构成。配体与受体的结合，导致受体相关的酪氨酸激酶的刺激作用，其在受体及其它胞内分子上引起酪氨酸残基的磷酸化。酪氨酸磷酸化的这些变化引发了可以导致各种细胞反应的信号级联。迄今为止，已经确定了至少十九个由氨基酸序列同源性定义的不同的RTK亚族。目前这些亚族中的一个由类fms酪氨酸激酶受体Flt-1(还称为VEGFR-1)、含有激酶嵌入结构域的受体KDR(还称为VEGFR-2或Flk-1)和另一种类fms酪氨酸激酶受体Flt-4所组成。这些相关的RTKs、Flt-1和KDR中的两种已经显示了具有高亲合性地与VEGF结合(De Vries等人，1992，Science255989-991；Terman等人，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF与在异源细胞中表达的这些受体的结合，与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状态和钙通量的变化有关。VEGF是刺激血管发生和血管生成的关键。这种细胞因子通过引起内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移、和随后的细胞组构而诱导血管萌发显型，形成毛细管(Keck，P.J.，Hauser，S.D.，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，Feder，J.，和Connolly，D.T.，Science(WashingtonDC)，2461309-1312，1989；Lamoreaux，W.J.，Fitzgerald，M.E.，Reiner，A.，Hasty，K.A.，和Charles，S.T.，Microvasc.Res.，5529-42，1998；Pepper，M.S.，Montesano，R.，Mandroita，S.J.，Orci，L.和Vassalli，J.D.，Enzyme Protein，49138-162，1996.)。此外，VEGF诱导显著的血管通透性(Dvorak，H.F.，Detmar，M.，Claffey，K.P.，Nagy，J.A.，van de Water，L.，和Senger，D.R.，(Int.Arch.AllergyImmunol.，107233-235，1995；Bates，D.O.，Heald，R.I.，Curry，F.E.和Williams，B.J.Physiol.(Lond.)，533263-272，2001)，促进过度渗透、发育未全的血管网状物的形成，这是病理学血管生成的特征。已经表明，KDR的独自活化足以促进对于VEGF的所有主要的表型反应，包括内皮细胞增殖、迁移和存活和血管通透性的诱导(Meyer，M.，Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.，Waltenberger，J.，Augustin，H.G.，Ziche，M.，Lanz，C.，Butther，M.，Rziha，H-J.，和Dehio，C.，EMBO J.，18363-374，1999；Zeng，H.，Sanyal，S.和Mukhopadhyay，D.，J.Biol. Chem.，27632714-32719，2001；Gille，H.，Kowalski，J.，Li，B.，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioncheck，T.F.，Pelletier，N.和Ferrara，N.，J.Biol.Chem.，2763222-3230，2001)。喹唑啉衍生物，其是VEGF受体酪氨酸激酶的抑制剂，描述在国际专利申请出版物WO 00/47212中。AZD2171描述在WO 00/47212中，并且是其中的实施例240。AZD2171是4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉 AZD2171AZD2171在体外(a)酶和(b)HUVEC试验中显示了出色的活性，这些描述在WO 00/47212(80-83页)中。在酶活性测定中，AZD2171抑制分离的KDR(VEGFR-2)和Flt-1(VEGFR-1)酪氨酸激酶活性的IC50值，分别是＜2nM和5±2nM。AZD2171有效地抑制VEGF-刺激的内皮细胞增殖(在HUVEC试验中，IC50值0.4±0.2nM)，但在＞1250倍大的浓度下没本文档来自技高网...
【技术保护点】
ＡＺＤ２１７１或其除ＡＺＤ２１７１马来酸盐以外的药学可接受的盐和下列中的一种：ａ）５－ＦＵ；ｂ）ＣＰＴ－１１；和ｃ）５－ＦＵ与ＣＰＴ－１１在制备用于在温血动物例如人类中产生抗血管生成效果和／或血管通透性降低效 果的药物中的用途。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：SR韦格，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。