包含乳酸和乳铁传递蛋白的组合物制造技术

本发明专利技术公开了治疗和／或预防泌尿生殖道中病症的组合物，包含乳酸和乳铁传递蛋白和／或其肽片段。还公开了所述组合物制备治疗和／或预防泌尿生殖道中病症的药物的用途，及其治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗和/或预防泌尿生殖道中病症的包含乳酸的组合物。本专利技术还涉及所述组合物在制备治疗和/或预防泌尿生殖道中病症的药物中的用途以及治疗和/或预防泌尿生殖道中病症的方法。
技术介绍
据信，酸性是阴道的一种保护性机制。酸性与诸如衣原体、阴部支原体、滴虫病、尿道感染的感染风险的降低以及在阴道口中细菌携带的减少相关(Hanna，N等人1985，1975，Stamey TA and KaufmanMF 1975，Stamey TA and Timothy MM 1975)。相反，阴道微生物群的不均衡、细菌性阴道病(BV)与早产、性传播疾病风险的增加、HIV感染风险的增加以及盆腔炎相关(Schwebke，JR，2003，Obstet Gynecol Clin North Am.30685-94；Eschenbach，DA，1993，Am J Obstet Gynecol，Vol 169441-5；Taha等人，Aids，1998，Vol 121699-706，Hillier，SL，等人，1996，Am J Obstet Gynecol，Vol 175435-41)。在围产期和从月经初期到绝经期，阴道是非常酸性的。据信是由于阴道糖原厌氧代谢成酸性产物，主要是乙酸和乳酸而导致阴道酸化。该代谢是否是由阴道细菌和/或上皮细胞完成仍然存在争议(见Pybus和Onderdonk 1999的综述)。通常存在利于乳酸产生微生物群的环境，其导致粘膜分泌物中pH约为4。然而，该环境在月经周期的特定阶段及绝经期受到诸如雌激素浓度变化的因素的扰乱，也受到不同类型分泌增加，例如延长的月经出血、经前出血、周期中出血和射精的扰乱。阴道中的外来体，例如避孕环、阴道栓和那些例如与抗生素治疗结合的插入物，或清洗也可能导致健康微生物群被破坏，由此使pH升高。当pH升高到4.5以上，将会出现厌氧细菌生长增加的趋势。粘膜中没有炎症反应的阴道中正常微生物群的破坏称作BV并且导致令人不快的排泄物以及pH值超过4.5，但是它们通常不作为实际的疾病被提及。但是，BV是防治感染的指示，该感染可以部分地被低pH值已经被削弱并且处于不利的环境下，这导致实质的感染所提示。微生物群的改变与阴道pH的改变相关(Caillouette JC等1997)。在BV期间，阴道pH值升高并且观察到从乳酸菌占优势变成阴道加德纳氏菌和厌氧菌控制的生物群占优势的变化。厌氧菌的存在导致在pH值升高(大约4.5)时令人不快的排泄物和挥发性胺的产生。由于胺的存在，BV中阴道液的pH值增加会产生气味。在BV中，排泄物包含由厌氧菌脱羧基产生的浓度增加的几种胺。胺变得具有挥发性并且因此当其以未质子化的形式(游离碱)存在时产生气味。然而，在加入强酸后胺被转变为质子化形式(盐)并且不具有挥发性。乳酸为强酸并且因此适于减少恶臭的排泄物。通过用乳酸降低阴道的pH值，将使乳酸菌种类再遍布阴道变得容易，从而恢复对与BV相关细菌的过度生长的自然抗性。在包含用于乳酸菌的生长底物(糖原)的凝胶中给定的乳酸盐(即乳酸的盐)显示具有有效抗BV中升高的pH和不良气味的效果。(见EP 0257007)乳酸盐-凝胶提供了酸性的乳酸霜，包含糖原而不含防腐剂。在育龄妇女的阴道上皮细胞中富含糖原并且对乳酸菌是重要的营养底物。与仅包含乳酸的霜剂或包含防腐剂的酸性霜剂相比，乳酸盐-凝胶在体外对乳酸菌的存活显示了两倍有利的作用。其因此可被用于在BV情况下重建正常环境。由于其低pH值，乳酸盐凝胶也已经显示具有一些抗某些BV-相关细菌种类的抗菌作用。(见Andersch B等；″Treatment ofBacterial Vaginosis with an Acid CreamA Comparison betweenthe Effect of Lactate-Gel and Metroni-dazole″，Gynecol obstetInvest 2119-25(1986))。然而，观察不到其抗酵母，诸如白色假丝酵母和克鲁斯氏假丝酵母的作用。治疗阴道中的真菌感染的常规方法通常包括施用抗生素，例如咪唑衍生物。当然也有许多减少抗生素使用的动机，例如由于抗药性的发展。进一步地，诊断病人是否患有BV或真菌感染是有困难的。这就会为预防而开出抗生物处方，从而产生不必要的过量使用抗生素。获得非抗生素治疗当然也是非常有用的，其除了具有降低阴道pH和减轻气味的上述特征外，对治疗或预防BV和/或真菌感染及特别是酵母感染也是有效的。理想地，治疗应当是有效的，与病人是否患有或具有BV或真菌感染的风险无关。直到目前，都没有提供这种可能性。专利技术概述本专利技术的一个目的是提供治疗泌尿生殖病症的一个更有效的组合物，其降低pH值并且有效抗难闻气味，并且其对治疗细菌性阴道病和真菌感染，尤其是由酵母种引起的真菌感染也是有效的。这个目的通过包含乳酸的组合物而达到，该组合物的特征在于包含乳铁传递蛋白(LF)和/或其肽片段。LF、和/或其肽片段的结合增强了组合物的抗菌活性并且其可以由此用于抑制泌尿生殖道，尤其是阴道中的非理想细菌和真菌的生长和/或杀死其的目的。LF和/或其肽片段的浓度可以在0.0001至100mg/ml，尤其是0.001至10mg/ml或0.01至5mg/ml的范围内，并且所述LF可以是重组人LF。所述乳铁传递蛋白的肽片段可以是合成的或重组体。乳酸的浓度可以在0.1至10％(即1到100mg/ml)的范围内。组合物可以进一步包含中和物质，并且优选乳酸和中和物质的浓度可使pH值在3.5至4.5的范围内。组合物可以进一步包含用于乳酸细菌的生长底物，并且乳酸相对于生长底物的重量比率优选在20∶1至500∶1，更优选约50∶1的范围内。组合物可以进一步包含惰性载体和/或稠度剂。组合物可以例如以霜剂、凝胶、阴道栓剂、片剂或喷雾剂的形式存在。此外，本专利技术涉及前述组合物在制备预防和/或治疗泌尿生殖道中病症的药物的应用。该药剂具有抗微生物活性。待治疗和/或预防的病症包括泌尿生殖道中pH升高和/或紊乱的微生物群。紊乱的阴道微生物群的特征为BV-相关的细菌(厌氧革兰氏阴性菌、厌氧革兰氏阳性球菌、葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌)和/或假丝酵母属的异常的高水平以及乳酸杆菌的异常低水平。本专利技术还涉及预防和/或治疗上述病症的方法。根据本专利技术的组合物有几个优点·组合物不作用于乳酸杆菌。·在独立组合物中乳酸和LF的组合产生出人意料的协同作用，因为其降低pH，减轻气味并且抑制BV-相关的细菌和酵母的生长。·无论病人是否患有BV或假丝酵母属-感染，组合物都是有效的，如果不能确定可信赖的诊断，这当然也是一个优点，特别是在自我护理的情况下。·可以减少抗生素的使用。附图简述附图说明图1显示的是在乳酸盐(a)和氯化氢(b)存在下LF抗白色假丝酵母的抗真菌活性。LF与用0.2％细菌用蛋白胨稀释的不同浓度的乳酸盐和白色假丝酵母一起培育2h。随后分析每种溶液中可存活的数量。图2显示的是LF(2mg/ml)对两种通常在阴道微生物群中找到的乳酸菌菌株的作用。细菌在用0.34％BHI稀释的不同浓度的乳酸盐中培育3h，并且在CO2中培育。图3显示的是在相同条件(0.34％BHI，CO2，培育2h)下LF和乳酸盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗和／或预防泌尿生殖道中病症的包含乳酸的组合物，其特征在于包含乳铁传递蛋白和／或其片段。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：I马茨比巴尔策，B安德施，
申请(专利权)人：内斯托尔医药股份公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]