人中HIV感染抗性的生物标记及其生物学应用制造技术

本发明专利技术涉及甲酰基肽受体（ＦＰＲ）家族和甲酰基肽受体样１（ＦＰＲＬ１）的一种或多种激动剂作为人类中感染抗性的生物标记的用途。这样的生物标记可用于诊断、预防和治疗中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及人中传染病抗性的生物标记以及它们的生物学应用，尤其是在诊断、预防和治疗中的应用。本专利技术涉及抗一般病原体感染的抗性标记，尤其是抗病毒和逆转录病毒造成的感染、更具体而言是HIV-感染的抗性标记。在二十世纪末期出现了许多病毒病，尤其引人注目的是由人免疫缺陷病毒(HIV)所引起的获得性免疫缺陷综合症(AIDS)。在其被发现的二十多年后，人免疫缺陷病毒(HIV)传染病仍然在世界范围内对健康、社会及经济各方面造成极大的负担。在2002年，所列举到的死亡人数大约有310万个，同时登记的新感染病例约为5百万例。全世界有4千万以上的人被感染，所以急需寻找药剂用于防止此病毒的传播以及改善目前的治疗方法。迄今为止，两种宿主遗传特性、先天和获得性免疫反应、病毒突变或减毒，都被用于解释对该传染病较高或较低的个体易感性。在了解人类免疫缺陷病毒如何进入靶细胞的机制上有许多进展。诸如病毒共受体的鉴定以及与其受体结合的病毒外壳蛋白(Env)的结构等标志性的发现对于了解Env如何如附图说明图1所述介导病毒和细胞膜的融合具有重要的意义。某些人对感染有些“免疫力”，即使重复暴露于HIV病毒亦如此，还有某些HIV感染者发病过程极其缓慢，这些现象的存在为阐明天然HIV抗性的潜在机制提供了有价值的线索。令人惊奇的是，上述的两种类型，即所谓的有接触史的血清反应阴性者、有接触史的未感染者(ESN，EU)和发病缓慢、长期患病(SP，LTNP)个体都具有共同的免疫反应，例如针对共同靶目标的中和抗体的产生，它可以在病毒的进入和/或扩散方面起到保护作用。1989年，Ranki的文章论述了一个奇怪的现象在已知HIV阳性男患者的抗体和抗原阴性性伴侣体内可检测到对于HIV天然蛋白gp120和重组衣壳及核心蛋白的HIV特异性T细胞反应。另外两份报告也证实了最初的发现，作者提出，有可能接触不会导致血清转化和感染的HIV可能与T辅助淋巴细胞的独特引发有关。对不同类别的高危HIV感染个体进行分析，其中包括非肠道暴露于HIV的健康中心工作人员和HIV感染母亲的健康新生儿，结果表明在所有这些受试者中都存在的是HIV特异性T辅助细胞，而非抗体。这些观察资料导致这样一个假设，即引起HIV特异性T细胞唯一引发的病毒暴露可能与针对真正HIV感染的保护作用有关。此假设得到了Narobi(the Pumwaani组)中三名商业性性工作者的极大支持，清楚的证明了尽管大部分女性在开始做妓女后1年内感染了HIV，但有相当一部分，据后来估计大约为被测受试者的15％左右对感染有明显的抗性。2)Sarah Rowland-Jones指出在HIV感染母亲的健康新生儿中存在HIV特异性CTL。在这些新生儿中检测到HIV特异性的分泌IFNα的CD8T淋巴细胞是一个转折点，认识到与血清转化不相关的HIV暴露是与实际上失败的感染相联系的，并且活的复制病毒是真正造成特异免疫性激发的原因。事实上，只有用病毒进行真正感染会导致病毒抗原与I型HLA分子联合呈递，并诱发CD8介导的免疫反应。(更晚一些时间，在此情形中细胞介导的免疫保护作用得到了如下观察结果的进一步证实，即中断商业性性工作一段时间后的Kenyan HIV抗性性工作者中存在的晚期血清转化由于抗原暴露程度的降低而使HIV特异性CD8+反应减弱)。3)有关使短尾猿体内暴露于亚感染剂量的SIV并在其中检测SIV特异性T辅助细胞的实验显示出对用感染剂量的同种病毒进行后续攻击的保护作用(这些结果并未得到其它研究者确定的证实)。由此产生了研究抗HIV感染保护作用的免疫相关性领域。随后，关键的报告显示，在暴露于HIV但未感染的个体内I)可能存在特殊的遗传背景，简而言之是在CCR5受体的.3 2缺失；2)可溶性因子的产量增加，包括细胞抗病毒因子(CAF)、β趋化因子和α防御因子；3)在宫颈阴道液和精液中可检测到分泌性HIV特异性IgA及T辅助细胞和CTL；以及4)NK细胞活性特别强。因而，在首次描述在血清反应阴性个体内检测到HIV特异性T辅助细胞后15年，针对HIV感染的可能抗性可总结为，可能在有利的遗传和天然免疫环境条件下，与全身性和粘膜细胞介导的免疫力诱发相关，与粘膜局限性IgA相关。表1.可能与HIV感染抗性相关的机制。 对HIV感染天然抗性机制的了解可能对于确定新的抗病毒策略具、尤其是对于开发新的诊断、治疗和疫苗产品具有意义。本专利技术的专利技术者比较了来自暴露于HIV但未感染的个体(EU)、暴露于HIV并感染的个体(HIV+)和健康供体(HC)的蛋白图谱(蛋白组)和基因组表达(转录谱)的研究资料，以便从EU中鉴定能解释抗HIV感染抗性机制的生物标记。他们已鉴定了一种重要的细胞因子，它负责诱导与病毒抗性相关的蛋白。他们还发现另一细胞因子在被测试的组群中显示出多态性，在EU中呈现出特殊的模式。其它同工型也似乎通过它们对FPR或FPRLI受体的作用以及随后CCR5或CXCR4 HIV共受体的磷酸化作用而与HIV抗性过程有关。这些细胞因子的组合被认为是间接参与阻断病毒感染的要素。无论是单独地还是以联合的方式，它们均显现出参与了HIV抗性机制。因此，本专利技术的一个目的是提供HIV感染抗性的生物标志，包括所述的细胞因子以及所诱导级联反应中的蛋白质。根据另一目的，本专利技术意在提供用于诊断、预防和治疗的新工具，其中包括单独使用或联合使用所说细胞因子以及它们所诱导的级联反应中的蛋白质。因此，本专利技术涉及甲酰基肽受体(FRP)受体家族和类甲酰基肽受体1(FPRLI)的一种或多种激动剂作为HIV感染抗性的生物标志的用途。更具体而言，所说的激动剂选自可溶性SAA，WKYMWVm肽，细菌趋化肽fMLF及其约8.6kDa的片段中。更特别的是，本专利技术涉及至少一种先天免疫反应蛋白质，包括IL-22、Jack/STAT途径、SOCS3、β防御素(2和3)和急性期载脂蛋白血清淀粉样Ac或A-SAA或其片段、IL-8细胞因子及其同工型用作VIH感染抗性的生物标志的用途。有利地，所述的生物标志选自由IL-22和/或SOCS1和/或STAT3和/或根据SELDI-TOF在血浆中鉴定的约8.6kDa可溶性蛋白质和/或IL-8以及它们的同工型所组成的组中。本专利技术还涉及磷酸化的STAT和/或SOCS蛋白质的用途。另外地和/或附加地，本专利技术涉及用作生物标志的趋化因子，包括GRO-α、MIP-3β、SDF1-β和γ趋化因子lymphotactin以及它们的同工型。所述蛋白质由于其作为HIV感染抗性生物标志的特性而在生物学应用中很有价值。尤其是，它们在诊断、治疗和预防中很有用处。本专利技术因此还涉及它们作为诊断工具的用途，其中包括利用所述蛋白质。本专利技术还涉及用于预防或治疗由病原体造成的任何感染、尤其是病毒或逆转录病毒感染、更具体而言是HIV感染的药物组合物。所述的组合物包括有效量的至少一种被定义为生物标志的上述蛋白质，以及药用可接受载体。优选的药物组合物包括有效量的一种或数种如下所述的蛋白质包括IL-22、Jack/STAT途径、SOCS3、β防御素(2和3)以及急性期载脂蛋白血清淀粉样Ac或A-SAA或其片段、IL-8细胞因子和同工型，并联合了药用惰性载体。本专利技术的药物组合物被有利的制备成经口服、本文档来自技高网...

【技术保护点】
甲酰基肽受体（ＦＰＲ）的受体家族和类甲酰基肽受体１（ＦＰＲＬ１）的一种或数种激动剂作为人中抗ＨＩＶ感染的生物标志的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：F维亚斯，D米塞，M克莱里奇，D特拉巴托尼，
申请(专利权)人：发育研究院，免疫诊疗有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]