含粘膜粘附性聚合物的酶、微生物和抗体的控释制剂制造技术

包含下列组分的组合物：　　　　（ａ）至少一种能够形成水凝胶的粘膜粘附性聚合物；　　　　（ｂ）至少一种水溶性聚合物；和　　　　（ｃ）治疗有效量的至少一种酶。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 本申请请求享有2004年6月17日提交的美国临时专利申请第60/580,105号的权益。专利技术背景本专利技术一般地涉及配制成控释组合物的酶、微生物和抗体的领域。透粘膜递送药物是已建立得相当好的递送药物的方法，这主要是由于粘膜是相对可渗透的。结果是，膜允许药物迅速摄取到体循环中。一般而言，透粘膜递送药物方案和/或装置依赖于夹带药物并使药物粘附于粘膜的特定聚合物的粘膜粘附性质。该常规技术能使药物跨粘膜递送，但没有实现打算将药物停留在粘膜表面处或其上的情况。一子集重要的治疗剂是酶，例如消化酶。多种消化障碍酿成了将消化酶递送到消化道粘膜表面的常规方法。然而，为了有效治疗这些疾病，完整的酶必须在粘膜表面上或接近粘膜表面，并保持在粘膜表面上或接近粘膜表面足以导致有效治疗这些疾病的长时间。酶制剂的口摄食提高了酶将被胃内的胃酸降解的可能性。因此，例如美国专利第5,302,400号提出了用抗胃酸的聚合物包衣的消化酶的微球制剂。其它方法考虑在能够选择性释放酶的聚合物载体中固定酶。参见美国专利第4,975,375号。然而，这些酶制剂中没有一个满足了将酶保持在粘膜表面上，或提供延长或控制释放酶递送特征的需求。用常规方法递送酶的另一个问题是需要整天施用多个剂量的酶制剂。这个问题的出现是因为常规的酶制剂沿着消化道掠过，因此必须补足以表现出预期的治疗效果。另外，常规的消化酶制剂通常必须与每次膳食一起摄入。出于这些原因，患者的顺应性常常是个问题，尤其是儿科群体和老年群体。因此，在本领域中对能接触并保持在粘膜表面上或粘膜表面附近，以在粘膜表面上或粘膜表面附近提供治疗量的酶达一段延长的时间的酶制剂，存在着需求。专利技术概述本专利技术通过提供包含至少一种能够形成水凝胶的粘膜粘附性聚合物；至少一种水溶性聚合物；和治疗有效量的至少一种酶的组合物而满足了这些需求。在一些实施方案中，所述酶是消化酶，并且在其它实施方案中，所述酶是治疗性酶。本专利技术还提供了组合物，该组合物包含至少一种能够形成水凝胶的粘膜粘附性聚合物；至少一种水溶性聚合物；和可以生成治疗有效量的至少一种酶的至少一株微生物。示范性的微生物包括细菌和酵母。本专利技术另外提供了包含至少一种能够形成水凝胶的粘膜粘附性聚合物；至少一种水溶性聚合物；和治疗有效量的至少一种抗体的组合物。在一些实施方案中，所述抗体是抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体。还提供了使用本专利技术组合物的方法。一个实施方案是通过给受试者施用本专利技术组合物而将至少一种酶与需要这种酶的受试者的粘膜表面接触的方法。另一个实施方案是帮助需要该帮助的受试者消化的方法，它包括给受试者施用该组合物。又一个实施方案是防止受试者中碳水化合物消化的方法。再一个实施方案涉及刺激受试者中益生菌(probiotic bacteria)生长的方法。另一个实施方案是通过给受试者施用包含能生成根据本专利技术的酶的微生物的组合物而将至少一种酶与需要这种酶的受试者的粘膜表面接触的方法。另一个实施方案提供了通过给受试者施用本文所述组合物，治疗患有胃肠障碍或胃肠相关障碍的受试者的方法。附图的简要说明图1是制剂1-7的水合作用体积随时间变化的图。图2显示了制剂1-7的乳糖酶释放(以420nm处的光密度[OD]变化测量的)的时间依赖性。图3显示了制剂1-7中每一个的上清液、分散水凝胶和完整水凝胶中的乳糖酶活性的分布。图4显示了包含果胶代替聚卡波非的制剂1-7的乳糖酶释放的时间依赖性。图5显示了包含阿拉伯胶代替聚卡波非的制剂1-7的乳糖酶释放的时间依赖性。图6显示了制剂1-7中每一个的上清液、分散水凝胶和完整水凝胶中的脂肪酶活性的分布。图7显示了制剂1-7中每一个的上清液、分散水凝胶和完整水凝胶中的蛋白酶活性的分布。图8显示了制剂1-7中每一个的粘膜粘附特征(粘附作用)。图9显示了以制剂3为基础的分别包含聚卡波非、果胶和阿拉伯胶的三个制剂的粘膜粘附特征(粘附作用)。详细说明除非另外定义，本文所用的术语打算具有它们在本领域中的通常含义。除非另外说明，“a”、“an”或“the”表示一个或多个，并且以单数形式使用的词语也表示复数。“药物组合物”指的是一种或多种本文所述的酶、微生物或抗体或其生理学可接受的盐，与其它化学成分(如下述生理学可接受的载体和赋形剂)的混合物。药物组合物的目的是便于酶、微生物或抗体向生物给药。本专利技术提供了包含能够形成水凝胶的粘膜粘附性聚合物；水溶性聚合物；和治疗有效量的至少一种酶、微生物或抗体的组合物。在一个实施方案中，所述组合物是药物组合物。本专利技术人发现，可以制备形成水凝胶的组合物，其夹带酶、微生物或抗体，粘附到粘膜表面，还能在水凝胶内，或者通过释放酶、微生物或抗体而保留生物活性。专利技术人发现，该组合物能够夹带这些组分中的一种或多种，并使它们保持与粘膜表面接触或在粘膜表面附近。可以配制组合物，以将酶、微生物或抗体保持在粘膜表面上或在粘膜表面附近一段延长的时间。可选择地，可以配制该组合物，以在粘膜表面上或在粘膜表面附近释放酶、微生物或抗体。因此，例如组合物可粘附到粘膜表面，并允许酶、微生物或抗体基质进入，或者它可以受控制的方式在粘膜表面上或在粘膜表面附近释放酶、微生物或抗体。在一个实施方案中，组合物可包含任何酶或酶的混合物。一子集适当的酶是消化酶，它参与消化障碍或过程的治疗、预防、防止或操作。在一个实施方案中，消化酶是蛋白还原酶，包括例如蛋白酶和肽酶，如外切蛋白酶(exoprotease)、内切蛋白酶和酸稳定的蛋白酶；菠萝蛋白酶；木瓜蛋白酶；和猕猴桃蛋白酶(actinidin)。在另一个实施方案中，酶是纤维还原酶。示范性的纤维还原酶包括内纤维素酶、葡聚糖酶、半纤维素酶和果胶酶。在其它实施方案中，酶是脂肪和/或油还原酶，例如脂肪酶或脂肪酶混合物。在另外的实施方案中，酶是淀粉还原酶，包括但不限于α-淀粉酶、β-淀粉酶和淀粉葡糖苷酶。在进一步的实施方案中，酶是糖和/或牛奶(dairy)酶。这一类的示范性的酶包括乳糖酶、蔗糖酶(invertase)、麦芽糖酶、木聚糖酶、α-半乳糖苷酶和甘露聚糖酶。在该组合物中有用的其它酶包括例如纤维素酶。再其它酶包括转葡糖苷酶、呋喃果糖苷酶、蔗糖6-果糖基转移酶，其将碳水化合物分解产物转化成不被肠吸收的寡糖。该组合物例如在前驱糖尿病的治疗、体重控制和支持有益肠细菌的生长方面是有用的。本专利技术还包括包含胆红素氧化酶的组合物，该酶将胆红素分解成可分泌的形式，该组合物例如在治疗黄疸中是有用的。本专利技术还包括包含纳豆激酶(一种纤维蛋白溶酶)的组合物。本专利技术还包括包含α-半乳糖苷酶、植酸酶、草酸氧化酶、β-糖苷酶、胶原酶(collegenase)、齿斑葡聚糖酶(mutanase)和葡聚糖酶的组合物。粘膜粘附性聚合物选自能够形成水凝胶的粘膜粘附性聚合物。根据本领域公认的含义，水凝胶是其中水是分散介质的胶态凝胶。因此，能够形成水凝胶的粘膜粘附性聚合物在水的存在下将会溶胀。在本专利技术上下文中，认为粘膜粘附性聚合物的作用是保持组合物与粘膜表面接触或在粘膜表面附近，同时认为聚合物具有形成水凝胶的能力，从而包入并因此固定组合物的一种或多种酶。在上述一般指导方针之内，可以形成水凝胶的任何粘膜粘附性聚合物都打算用于本组合物中。很多这样的聚合物是本领域已知的。优选的粘膜粘附性聚合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.包含下列组分的组合物(a)至少一种能够形成水凝胶的粘膜粘附性聚合物；(b)至少一种水溶性聚合物；和(c)治疗有效量的至少一种酶。2.根据权利要求1的组合物，其中该组合物包含消化酶。3.根据权利要求2的组合物，其中所述消化酶选自外切蛋白酶、内切蛋白酶、酸稳定的蛋白酶、菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶、猕猴桃蛋白酶、内纤维素酶、葡聚糖酶、半纤维素酶、纤维素酶、果胶酶、脂肪酶、脂肪酶混合物、α-淀粉酶、β-淀粉酶、淀粉葡糖苷酶、乳糖酶、蔗糖酶、麦芽糖酶、木聚糖酶、α-半乳糖苷酶、甘露聚糖酶及其组合。4.根据权利要求3的组合物，其中所述消化酶选自乳糖酶、脂肪酶、蛋白酶、淀粉酶及其组合。5.根据权利要求4的组合物，其中该组合物包含乳糖酶。6.根据权利要求1的组合物，其中该组合物包含治疗性酶。7.根据权利要求6的组合物，其中所述治疗性酶选自转葡糖苷酶、胆红素氧化酶、β-糖苷酶、草酸氧化酶、植酸酶、胶原酶、纳豆激酶、呋喃果糖苷酶、蔗糖6-果糖基转移酶及其组合。8.根据权利要求1的组合物，其中所述粘膜粘附性聚合物选自聚丙烯酸酯和/或聚甲基丙烯酸酯聚合物。9.根据权利要求8的组合物，其中所述聚丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯聚合物选自卡巴普和甲基丙烯酸酯的阴离子型聚合物。10.根据权利要求1的组合物，其中所述水溶性聚合物选自纤维素、纤维素衍生物、脱乙酰壳多糖和右旋糖酐。11.根据权利要求10的组合物，其中所述水溶性聚合物是纤维素衍生物。12.根据权利要求11的组合物，其中所述纤维素衍生物是羟丙基纤维素。13.根据权利要求1的组合物，其中该组合物呈片剂的形式。14.根据权利要求1的组合物，其中该组合物呈颗粒状。15.根据权利要求1的组合物，其中该组合物呈有效平均大小为约2000nm或更小的毫微粒的形式。16.根据权利要求15的组合物，其中所述毫微粒的有效平均大小是约1000nm或更小。17.根据权利要求16的组合物，其中所述毫微粒的有效平均大小是约500nm或更小。18.根据权利要求1的组合物，它包含聚卡波非、羟丙基纤维素和选自乳糖酶、脂肪酶和蛋白酶的酶。19.根据权利要求18的组合物，其中所述酶是乳糖酶。20.包含下列组分的组合物(a)至少一种能够形成水凝胶的粘膜粘附性聚合物；(b)至少一种水溶性聚合物；和(c)至少一种能生成治疗有效量的至少一种酶的株系的微生物。21.根据权利要求20的组合物，其中所述微生物选自细菌和真菌。22.根据权利要求21的组合物，其中所述微生物是细菌。23.根据权利要求22的组合物，其中所述细菌选自双歧杆菌和乳杆菌。24.根据权利要求23的组合物，其中所述细菌选自乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和植物乳杆菌。25.根据权利要求21的组合物，其中所述微生物是真菌。26.根据权利要求25的组合物，其中所述真菌是酵母。27.根据权利要求20的组合物，其中所述粘膜粘附性聚合物选自聚丙烯酸酯和/或聚甲基丙烯酸酯聚合物。28.根据权利要求20的组合物，其中所述水溶性聚合物选自纤维素、纤维素衍生物、脱乙酰壳多糖和右旋糖酐。2...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·F·乔利，
申请(专利权)人：天野酶制品美国有限公司，天野酶制品株式会社，
类型：发明
国别省市：