治疗或预防嗜肝DNA病毒科病毒感染的组合物和方法技术

本公开总体上涉及某些粟精胺酯类治疗或预防嗜肝ＤＮＡ病毒科病毒引起的感染的用途，特别是乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）引起的感染，以及所述化合物研究ＨＢＶ感染的生物学机理的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开总体涉及感染性疾病的治疗，并且更具体地，涉及某些粟精胺(castanospermine)酯类治疗或预防嗜肝DNA病毒科病毒引起的或与其相关的感染的用途，特别是乙型肝炎病毒(HBV)引起的或与其相关的感染。
技术介绍
嗜肝DNA病毒科病毒感染，特别是由人乙型肝炎病毒(HBV)引起的感染，是肝脏疾病的首要病因并且在流行病学上与更严重的并发症(如硬化和肝细胞癌(HCC))相关。已有多种免疫调节疫苗和核苷酸类似物用于治疗HBV感染，但是HBV感染依然是全球范围内的主要公共卫生问题。事实上，已有超过10亿人被感染，并且超过3亿5千万人是HBV慢性携带者(Lee，N.Eng.J.Med.3331733，1999)。目前，已有五种治疗慢性HBV感染的单一治疗剂获得批准-干扰素-α-2b(IntronA)；聚二乙醇化干扰素(peginterferon-α-2a)(Pegasys)；(-)2’，3’-双脱氧，3’-硫代胞苷(3TC或拉米夫定(lamivudine)；Epivir-HBV)；阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)(Hepsera)；和恩替卡韦(entecavir)(BaracludeTM)。干扰素-α(IFN-α-类淋巴母细胞、重组的或聚二乙醇化的)是免疫调节剂，目的用于达到持续的HBV复制抑制，以及HBV相关的慢性肝病的好转。(参见例如Karayiannis，J.Antimicrobial.Chemother.51761，2003)。但是，IFN-α有许多不期望的副作用，包括流感类似症状、不适、抑郁、白血球减少、血小板减少和甲状腺功能障碍。拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦酯是抑制病毒复制的核苷酸类似物，但是长期使用这些化合物可能导致毒性和抗药性HBV。尽管至今联合治疗剂尚未被批准用于HBV的治疗，但已进行了一些联合治疗剂的研究(如IFN-α和核苷酸类似物，或两种不同的核苷酸类似物一起)，但是因为其结果不确定，关于联合治疗剂的效力还不可能有明确的结论(Papatheodoridis andHadziyannis，Ailment Pharmacol.Ther.1925，2004)。因此，亟需鉴定和开发具有改进活性和减小的毒性的抗嗜肝DNA病毒科病毒的药剂，以及特别是治疗HBV的疗法。本专利技术满足了这些需要，并且还提供了其它相关优点。概述本专利技术总体上提供粟精胺衍生物，特别是酯衍生物，以及这些化合物的组合物，其用于治疗或预防例如嗜肝DNA病毒科病毒感染(如乙型肝炎病毒(HBV)造成的那些感染)。特别地，本公开提供粟精胺衍生物，其单独或与其它抗嗜肝DNA病毒科病毒的化合物组合对嗜肝DNA病毒科分别具有意想不到地高的或协同的抑制活性。一方面，本公开提供治疗或预防嗜肝DNA病毒科病毒感染的方法，其包含向个体给药葡糖苷酶抑制剂和其药学上可接受的盐，其中该葡糖苷酶抑制剂或其药学上可接受的盐或其衍生物具有下列结构式(I) 其中R、R1和R2独立地是氢、C1-14烷酰基、C2-14烯酰基、环己烷羰基、C1-8烃氧基乙酰基、 被甲基或卤素任意取代的萘羰基；苯基(C2-6烷酰基)，其中该苯基被甲基或卤素任意取代；肉桂酰基；被甲基或卤素任意取代的吡啶羰基；被C1-10烃基任意取代的二氢吡啶羰基；被甲基或卤素任意取代的噻吩羰基；或被甲基或卤素任意取代的呋喃羰基；Y是氢、C1-4烃基、C1-4烃氧基、卤素、三氟甲基、C1-4烃基磺酰基、C1-4烃基巯基、氰基或二甲基氨基；Y′是氢、C1-4烃基、C1-4烃氧基、卤素或其与Y组合得到的3，4-亚甲基二氧基；Y″是氢、C1-4烃基、C1-4烃氧基或卤素；其中R、R1和R2中至少一个，但不多于两个是氢。另一实施方案中，所述葡糖苷酶抑制剂结构式(I)具有下列立体化学 某些实施方案中，所述葡糖苷酶抑制剂是(a)-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇-6-苯甲酸酯；(b)-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇-7-苯甲酸酯；(c)-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇-6-(4-甲基苯甲酸酯)；(d)-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇-7-(4-溴苯甲酸酯)；(e)-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇-6，8-二丁酸酯；(f)-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇-6-丁酸酯；(g)-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇-6-(2-呋喃羧酸酯)；(h)-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇-7-(2，4-二氯苯甲酸酯)；(j)-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇-6-(3-己酸酯)；(k)-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇-6-庚酸酯； (l)-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇-6-戊酸酯；(m)一种O-新戊酰基酯；(n)一种2-乙基-丁酰基酯；(o)一种3，3-二甲基丁酰基酯；(p)一种环丙酰基酯；(q)一种4-甲氧基苯甲酸酯；(r)一种2-氨基苯甲酸酯；或(s)(a)-(q)中至少两个的混合物。另一方面，本公开提供治疗嗜肝DNA病毒科病毒感染的方法，其包含向个体给药改变嗜肝DNA病毒科病毒复制的药剂和本专利技术所述的葡糖苷酶抑制剂及其药学上可接受的盐，其中该葡糖苷酶抑制剂具有依照本专利技术所述结构式(I)的结构。某些实施方案中，所述个体是非人类的动物或人。在另一方面，本公开提供治疗或预防嗜肝DNA病毒科病毒感染的方法，其包含向个体给药包括改变抗嗜肝DNA病毒科病毒的免疫功能的药剂和葡糖苷酶抑制剂及其药学上可接受的盐的组合，其中该葡糖苷酶抑制剂具有本专利技术所述结构式(I)的结构。在其它方面中，本公开提供治疗或预防嗜肝DNA病毒科病毒感染的方法，包括本专利技术所述的葡糖苷酶抑制剂与选自以下试剂的组合(a)抑制嗜肝DNA病毒科病毒感染细胞的化合物；(b)抑制从病毒衣壳中释放病毒RNA或嗜肝DNA病毒科病毒基因产物的功能的化合物；(c)改变嗜肝DNA病毒科病毒复制的化合物；(d)改变抗嗜肝DNA病毒科病毒的免疫功能的化合物；和(e)改变嗜肝DNA病毒科病毒感染症状的化合物。在其它方面中，本公开提供药物组合物，其包含本专利技术所述的任何化合物，该化合物单独存在或组合存在于组合物中，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，所述药物组合物用于本专利技术所述的任何方法。其它实施方案中，所述组合物还包含佐剂，如明矾。另一实施方案中，所述组合物还包含其它抗菌剂，如一种或多种抗生素、抗真菌的、抗炎的、免疫调节的和其它抗病毒的化合物。示例性抗病毒化合物包括阿德福韦酯、拉米夫定、克拉夫定(clevudine)和利巴韦林。示例性改变免疫功能的化合物包括干扰素，例如干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ和细胞因子。某些实施方案中，口服、局部或全身给药所述化合物或组合物。另一实施方案中，向人给药所述组合物以治疗或预防嗜肝DNA病毒科病毒感染，其中该嗜肝DNA病毒科病毒是Avihepadnavirus或Orthohepadnavirns属的成员。相关实施方案中，被治疗的感染由乙型肝炎病毒(HBV)、一种嗜肝DNA病毒科病毒引起或与其相关。某些实施方案中，在葡糖苷酶抑制剂之前给药如改变病毒复制或免疫功能的药剂的辅助治疗剂，或者在所述辅助治疗剂之前给药葡糖苷酶抑制剂，或者所述药葡糖苷酶抑制剂和所述辅助治疗剂混合成单本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗或预防嗜肝ＤＮＡ病毒科病毒感染的方法，其包括对个体给药葡糖苷酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述葡糖苷酶抑制剂具有下列结构式（Ⅰ）：（Ⅰ）＊＊＊其中Ｒ、Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地是氢、Ｃ↓［１－１４］烷酰基、Ｃ↓［２－１４］烯酰基、环己烷羰基、Ｃ↓［１－８］烃氧基乙酰基、＊＊＊、被甲基或卤素任意取代的萘羰基；苯基（Ｃ↓［２－６］烷酰基）其中所述苯基被甲基或卤素任意取代；肉桂酰基；被甲基或卤素任意取代的吡啶羰基；被Ｃ↓［１－１０］烃基任意取代的二氢吡啶羰基；被甲基或卤素任意取代的噻吩羰基；或被甲基或卤素任意取代的呋喃羰基；Ｙ是氢、Ｃ↓［１－４］烃基、Ｃ↓［１－４］烃氧基、卤素、三氟甲基、Ｃ↓［１－４］烃基磺酰基、Ｃ↓［１－４］烃基巯基、氰基或二甲基氨基；Ｙ′是氢、Ｃ↓［１－４］烃基、Ｃ↓［１－４］烃氧基、卤素或其与Ｙ组合得到的３，４－亚甲基二氧基；Ｙ″是氢、Ｃ↓［１－４］烃基、Ｃ↓［１－４］烃氧基或卤素；并且其中Ｒ、Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］中至少一个，但不多于两个是氢。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：多米尼克迪古尔，
申请(专利权)人：麦根克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]