富含CLA的乳脂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及顺－９，反－１１－ＣＬＡ或其盐、其酯或其前体或者富含ＣＬＡ的乳脂在治疗或预防疾病状态中的用途，所述富含ＣＬＡ的乳脂包括富含顺－９，反－１１－ＣＬＡ或其盐、其酯或其前体的乳脂，所述疾病状态例如为与白细胞浸润、嗜酸性粒细胞增多、ＩｇＥ分泌、气道重塑、支气管缩窄和粘液分泌过多中的一种或多种相关的疾病状态。本发明专利技术还涉及含有富含ＣＬＡ乳脂的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及共轭亚油酸(CLA)的顺-9，反-11异构体在治疗或预防与白细胞浸润、嗜酸性粒细胞增多、气道重塑和支气管缩窄中的一种或多种相关联的疾病状态中的用途。本专利技术还涉及富含CLA的乳脂组合物及其在与白细胞浸润、嗜酸性粒细胞增多、IgE分泌、气道重塑、支气管缩窄和粘液分泌过多中的一种或多种相关联的疾病状态的治疗或预防方法中的用途。背景特应性人群具有产生抗普通环境变应原的IgE抗体的遗传倾向，并且经常遭受一种或多种特应性疾病，包括变应性鼻炎、哮喘、特应性湿疹(1)。特应性个体对具有增高的IgE抗体水平特征的变应原具有逾常的反应，并且其T细胞通过产生2型辅助细胞(Th2)细胞因子而不是产生代表正常反应的1型辅助细胞(Th1)细胞因子IL-2和干扰素-γ(IFN-γ)来对变应原进行应答，所述2型辅助细胞(Th2)细胞因子包括白细胞介素-4(IL-4)、IL-5、IL-9和IL-13。特应性人群暴露于变应原中可以导致速发型超敏反应，其中在肥大细胞表面上的变应原、IgE与Fc∈RI的复合物引发组胺、类胰蛋白酶和脂质介质白细胞三烯、前列腺素以及血小板活化因子的释放。白细胞三烯C4、D4和E4引起平滑肌收缩、血管舒张、血管渗透性增加以及粘液分泌过多。类胰蛋白酶活化信号传导途径，该信号传导途径导致在内皮细胞和上皮细胞上的细胞粘附分子增量调节，所述细胞选择性地吸引嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。在随后的后期反应中，嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞在肺中蓄积，然后是CD4+T细胞。在不存在速发型超敏反应时可以诱发后期反应，这表明单独的T细胞足以引发患有过敏性哮喘患者的气道狭窄。嗜酸性粒细胞数目的增加是变应性疾病的特点，并且嗜酸性粒细胞在哮喘患者的气道中富集高达100倍。最近的综述报道了在嗜酸性粒细胞增多的程度和疾病的严重性之间有着广泛的相互联系。嗜酸性粒细胞是季节性和常年性鼻炎(2)和鼻息肉病(3)的特征。特应性皮炎中嗜酸性粒细胞的数目增加，并且受侵袭的皮肤中存在嗜酸性粒细胞碱性蛋白的沉积(4)。脱粒的嗜酸性粒细胞可以通过释放被认为引起支气管痉挛的有毒的碱性蛋白、半胱氨酰白细胞三烯和血小板活化因子来损害粘膜表面；并损害负责控制胆碱能反应的M2毒蕈碱受体。它们被认为在哮喘、鼻息肉病、特应性鼻炎和嗜酸细胞性肺炎中起致病作用(5，6)。通过吸入的变应原与在肺部的致敏肥大细胞表面上的IgE抗体结合引发哮喘发作。结合引发肥大细胞脱颗粒作用和组胺与白细胞三烯的释放。这些分子引起支气管平滑肌细胞收缩、使支气管腔变狭窄、吸引炎性细胞、尤其吸引嗜酸性粒细胞以及介导粘液产生。现有的为肥大细胞稳定剂的药物抑制速发型过敏反应，但是在治疗慢性哮喘上不是有效的。抑制介质从肥大细胞中释放的药物不可能有效治疗哮喘，除非其显示具有某些其它活性，例如作为支气管扩张药或嗜酸性粒细胞炎症的抑制剂。吸入性皮质类固醇是现在推荐的用于哮喘的一线疗法，因为其改善肺部功能、减轻症状、减轻恶化，并且可以避免由于哮喘导致的一半以上的住院治疗(7)。它们有效地降低了哮喘引起的发病率和死亡率，但是必须有规律地吸入以保持有效。在某些情况下，为哮喘开出不适当的高剂量的吸入性皮质类固醇，可能潜在地造成副作用，例如骨质疏松、白内障和肾上腺抑制(8)。由于类固醇助减效应，多种治疗剂可以对哮喘患者给药，包括抗IgE抗体(9)、白细胞三烯受体拮抗剂(10)、金和甲氨喋呤(11)。类固醇抵抗型哮喘(病人从类固醇的应用中得到减少的益处)是严重的医学挑战并且需要非类固醇类抗哮喘药物的输送(12)。西方生活方式被认为是患上哮喘风险的起作用因素。因为我们拥有更加舒适的生活，因此膳食有了显著的改变。流行病学研究表明，食用油性鱼类具有有益效果(13)，然而鱼油的干预性研究结果并不一致。已报道了与哮喘有关的炎性介质水平的降低与饮食干预有关，例如服用通常来源于鱼的含有γ-亚油酸和二十碳五烯酸(EPA)组合的油(14)。报道了含有富含EPA和二十二碳六烯酸(DHA)的鱼油的膳食补充剂对患有支气管哮喘的儿童有益(15)。据报道，来自新西兰绿唇贻贝(青边贻贝(Pema canaliculus))的富含ω-3脂肪酸DHA和EPA的脂质提取物减少了哮喘患者的日间喘鸣、呼出的H2O2的浓度并增加了清晨呼气流量峰值(16)。大量的其它研究没有显示使用鱼油治疗的任何益处(17)。最近在前瞻性追踪的2978名学龄前儿童中的研究调查了食物消费和哮喘症状之间的关系。报道了经常消费含有乳脂的产品与降低的哮喘症状风险有关(18)。大量的其它研究表明消费乳制品可以预防患上变应性致敏或特应性疾病，并且相反地多不饱和脂肪可能是有害的(19-22)。乳脂含有大量的生物活性脂肪酸。最广泛研究的来自乳的脂肪酸是已被报道表现出大量健康益处的共轭亚油酸(CLA)(23)。据报道，被喂食富含反-10，顺-12异构体的合成的CLA两周的豚鼠气管对变应原表现出减少的收缩，这与前列腺素E2(PGE2)释放的增加相一致(国际专利申请WO97/32008)。相反地，同一作者在接下来的两篇论文中报道，喂食CLA的合成的顺-9，反-11和反-10，顺-12异构体的近似等量混合物减少了变应原诱导的组胺并降低了PGE2从变应原致敏的豚鼠气管中释放(24，25)，但是并不影响变应原诱导的气管收缩(24)。虽然报道了合成制备的CLAs的健康益处，但是还是缺乏关于人类和牛乳中天然存在的CLAs性质的信息。牛乳脂主要含有(75-90％)顺-9，反-11异构体(26)。通过δ-9去饱和酶对反式异油酸(反-11-十八碳烯酸)的作用在瘤胃和组织中天然产生作为膳食亚油酸生物氢化为硬脂酸的中间体的CLA。乳脂中第二种最普遍的CLA异构体是反-7，顺-9异构体，但是其只以顺-9，反-11异构体水平的约10％存在。乳脂中CLA的反-10，顺-12异构体的含量在某些膳食情况下可以显著地增加，但是仍然低于顺-9，反-11-CLA含量的2％(27)。乳脂含有痕量的CLA的许多另外异构体。关于合成的源于种子的CLA对免疫功能影响的公开数据的详尽分析表明不建议使用CLA补充膳食(28)。合成的顺-9，反-11-CLA异构体相对是良性的，而相反地，合成的反-10，顺-12异构体显示出改变机体脂肪量、增加若干组织的脂肪含量、增加了循环的胰岛素并且增加了脂肪组织和肌肉的饱和脂肪酸含量(28)。另外，报道了当以0.4％w/w喂食小鼠4周时，肝脏显著增大并伴有脂肪变性(29)。反-10，顺-12-CLA也显示出对人类的有害作用(30)。后者的研究表明，反-10，顺-12-CLA加重了抗胰岛素性并且增加了CRP和为氧化应激标志的8-异-前列腺素。因此，希望提供改进的或可选择的用于治疗或预防诸如特应性疾病状态、嗜酸性粒细胞增多和Th2介导的疾病状态等疾病状态的方法，该方法克服或改善与所报道的治疗相关的问题或者至少为公众提供有用的选择。专利技术概述因此，一方面本专利技术提供顺-9，反-11-CLA或其盐、其酯或其前体在制造用于治疗或预防与白细胞浸润、嗜酸性粒细胞增多、气道重塑和支气管缩窄中的一种或多种相关联的疾病状态的组合物中的用途。在一实施方案中，所述疾病状态选自下列疾病状态，其包括特应性疾病状态、嗜酸性粒细本文档来自技高网...

【技术保护点】
顺－９，反－１１－ＣＬＡ或其盐、其酯或其前体在制造治疗或预防与白细胞浸润、嗜酸性粒细胞增多、气道重塑和支气管缩窄中的一种或多种相关的疾病状态的组合物中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁平德考尔康旺，杰夫里威恩克里塞森，彼得尼加尔布莱克，阿拉斯代尔凯尼斯修迈克基布恩，
申请(专利权)人：方塔拉合作研究与发展有限公司，方塔拉有限公司，奥克兰联合服务有限公司，
类型：发明
国别省市：NZ[新西兰]