修饰的释放的阿莫西林产品制造技术

公开了含有至少一种修饰的释放组分的阿莫西林产品，其中所述至少一种修饰的释放组分至少包含阿莫西林和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，当在进食状态下给药至患者或者受试者时，所述阿莫西林产品在血浆中表现出特征如下的阿莫西林药物动力学轮廓：（１）从给药后２小时至给药后５小时测量的ＡＵＣ部分与从给药至给药后２小时测量的ＡＵＣ部分的比例至少为２．０∶１；和（２）从给药后５小时至给药后１２小时测量的ＡＵＣ份与从给药至给药后２小时测量的ＡＵＣ部分的比例至少为１．１∶１。在另外的实施方案中，阿莫西林产品显示出在特征如下的限定范围内的平均体外溶解轮廓：１）在０．２５小时时的溶解百分比为２５～５５％；２）在０．５小时时的溶解百分比为３０～６０％；３）在１小时时的溶解百分比为５０～８５％；４）在１．５小时时的溶解百分比为７０～９５％；和５）在２小时时的溶解百分比为至少８５％。在优选的实施方案中，阿莫西林产品同时表现出上述特性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】修饰的释放的阿莫西林产品 本专利技术涉及阿莫西林产品及其使用方法。每日两次(b丄d.),其中每12小时给药组合物一次；每日三次(ti.d.), 其中每8小时给药组合物一次；每日四次(q丄d.),其中每6小时给药 组合物一次；或者所述给药方案甚至可以设想以每天超过四次给药组合 物。还可以在修饰的释放的制剂中利用阿莫西林，例如，以商标 AUGMENTIN XR出售的制剂。本专利技术涉及阿莫西林产品及其应用，其中全部或者部分阿莫西林以 修饰的释放组分存在。在 一种实施方案中，以 一种方式对阿莫西林产品进行配制，使得(x) 阿莫西林产品具有使得(i)从给药后2小时至给药后5小时期间的阿莫 西林产品的平均AUC部分与(ii)从给药至给药后2小时期间的阿莫西 林产品的平均AUC部分的比例为至少2.0:1的平均AUC;和(y) (iii) 从给药后5小时至给药后12小时期间的阿莫西林产品的平均AUC部分 与(ii)从给药至给药后2小时期间的阿莫西林产品的平均AUC部分的 比例为至少1.1:1。指定期限的AUC(曲线下的面积)被称为该段时间的"部分AUC"。在说明书和权利要求中使用的AUC(o—2)是指基本上根据实施例1的 方法测定的从时间O至给药阿莫西林产品2小时之后阿莫西林AUC部 分。AUC(2力是指基本上根据实施例1的方法测定的从给药阿莫西林产 品之后2小时至5小时的阿莫西林AUC部分。AUC(w"是指基本上根据实施例1的方法测定的从给药阿莫西林产 品之后5小时至12小时的阿莫西林AUC部分。在一种实施方案中，阿莫西林产品具有至少2.2:1的AUC(2—5)与 AUC(。-2)的比例，并且在另一实施方案中，至少为2.4:1。在另一实施方案中，AUC(5-巧与AUC(o-2)的比例为至少1.2:1或者至 少1.3:1。通常，AUC(2-》与AUC^"的比例不超过10:1,或者在一些情形中不 超过8:1或者在其它情形中不超过6:1。通常，AUC^u)与AUC。-2)的比例不超过10:1,或者在一些情形中 不超过8:1或者在其它情形中不超过6:1。为了说明书和权利要求书的目的，可以基本上根据实施例1，通过 使用实施例1的高脂肪或者低脂肪进食状态方案对阿莫西林产品进行测 试，并且如果基本上根据任一进食状态方案进行测试它落入所述范围 内，那么认为所述阿莫西林产品落入部分AUC比例的特定范围内。在此使用的术语"阿莫西林"应当^L宽泛地理解，以不仅包括该活 性成分，而且还包括所有的多晶型物、盐和/或其水合物。在本领域中已知，阿莫西林在人血浆中的AUC (曲线下的面积)是 将阿莫西林产品给药至人类之后，阿莫西林产品在人血浆中的药物动力 学轮廓，其中AUC是从阿莫西林在人血浆中的浓度作为在给药之后时 间的函数图得到的曲线下的面积，使得Y轴为给药阿莫西林产品之后阿 莫西林在人血浆中的浓度和X轴为给药之后的时间。上述比例基本上根据实施例1中所述的方法进行确定，其中基本上 根据实施例1通过在进食状态下给药单一剂量的阿莫西林产品来确定药 物动力学轮廓，获得人血浆样品并且基本上根据实施例1进行分析，以 及基本上^4居实施例1来确定AUC比例。实施例1被提供作为确定阿莫西林产品是否具有上文所述的部分 AUC比例的分析工具。该实施例的所述分一斤工具并不将本专利技术限于仅4又 在进食状态下给药人类阿莫西林产品；并且并不将本专利技术限于根据实施 例1的方案处理患者。结果，正如在说明书和权利要求中使用的那样，部分AUC比例是 基本上根据实施例1在进食状态下确定的比例，即使阿莫西林产品被以 不同于实施例1的方式使用或者给药，并且即使在任何针对阿莫西林产 品的可调节的编排中，以不同于实施例1的方式确定AUC和/或部分 AUC。在另 一实施方案中，本专利技术涉及包含至少一种修饰的释放组分的阿 莫西林产品，当根据实施例8的方法进行测试时它具有平均体外溶解轮 廓，其中在以下给定时间时，产品中阿莫西林的总溶解百分比至少为规 定的最小溶解百分比并且不超过规定的最大溶解百分比，如下所示<table>table see original document page 7</column></row><table>在一种实施方案中，阿莫西林产品具有在给定时间落入以下溶解百分比范围内的平均体外溶解轮廓<table>table see original document page 7</column></row><table>在另 一 实施方案中，阿莫西林产品具有在给定时间落入以下溶解百分比范围内的平均体外溶解轮廓<table>table see original document page 7</column></row><table>平均体外溶解轮廓是根据实施例8的溶解方法进行确定的。利用实 施例8的溶解方法产生的平均结果通常将表现出小于10。/。的。/。RSD (相 对标准偏差)。由此，当说明书和权利要求中提到阿莫西林产品的平均体外溶解轮 廓时，使用实施例8的溶解方法确定在给定时间时阿莫西林产品是否具 有在规定的最小和最大溶解百分比内的平均体外溶解轮廓。应当理解，阿莫西林产品的体内溶解轮廓可以落入或者可以不落入 上文所述的平均体外溶解轮廓范围内。虽然并不意图由此对说明书和权利要求进行限制，但是对阿莫西林西林产品的Tmax和从而延长在血浆中的最低抑菌浓度(MIC)时间，同 时保持可接受的曲线下的面积(AUC)。在本专利技术的实施方案中，提供了包含至少一种修饰的释放组分的阿 莫西林产品，当以禁食状态给药时，所述产品具有与进食状态下给药所 述产品时相同的吸收程度。在此使用的"相同的吸收程度"是指在禁食状态下的吸收在进食状态下吸收的80% ~ 125%的范围内，具有90%的置信区间，如FDA Guidance for Industry-Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies, December 2002中所述。根据所述原则，确定在"禁食状态"下吸收程度的方案是指在过夜 禁食至少10小时之后，应当向受试者给予药物产品与240 mL (8液体 盎司)水。在剂量给药后至少4小时内，不允许任何进食。除了在药物 给药前后一小时内，可以根据需要提供水以外。在研究的各个时间内， 受试者应当同时接受定时的标准膳食。根据所述原则，确定在"进食状 态，，下吸收程度的方案是指在过夜禁食至少10小时之后，在给药药物 产品之前30分钟时受试者应当开始接受推荐膳食。研究受试者应当在 30分钟或者更少时间内食用该膳食；然而，药物产品应当在开始进食 30分钟之后给药。应当与240 mL ( 8液体盎司)水一起给药药物产品。 在剂量给药后至少4小时内，不允许任何进食。除了在药物给药前后一 小时内，可以根据需要提供水以外。在研究的各个时间内，受试者应当 同时接受定时的标准膳食。"推荐膳食"是指将高脂肪(膳食总热焓的大约50%)和高卡路 里(大约800 ~ 1000卡路里)膳食推荐作为食品效果BA (本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿莫西林产品，包含：至少一种修饰的释放组分，其中所述的至少一种修饰的释放组分至少包括阿莫西林和药学上可接受的载体；当在进食状态下以单一剂量给药时，所述产品具有至少２．０∶１的ＡＵＣ↓［（２－５）］与ＡＵＣ↓［（０－２）］的比例和至少１．１∶１的ＡＵＣ↓［（５－１２）］与ＡＵＣ↓［（０－２）］的比例，当根据本文中实施例１进行测定时。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D特里西，AR波茨，HH弗兰纳，BA伯恩塞德，S托尔桑德，SP克劳森，
申请(专利权)人：米德尔布鲁克药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]