药物制剂及其在治疗女性性功能障碍中的应用制造技术

本发明专利技术涉及ＰＤＥ５抑制剂和睾酮的组合在用于制备治疗女性性功能障碍的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及女性性功能障碍的领域。特别涉及睾酮(睾丸激素，testosterone)或其类似物与PDE5抑制剂(如西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)或他达那非(tadalafil))的组合对患有女性性功能障碍(如女性性唤起障碍(FSAD)或女性性欲障碍(FSDD))的女性性健康的影响。女性性功能障碍(FSD)是指各种性功能的机能失调或损伤，包括缺乏对性行为的兴趣、达到或保持性兴奋的多次失败、经过充分唤起而不能达到高潮。最近的研究表明，在美国43％的妇女有性功能障碍1。低性欲(患病率22％)和性唤起问题(患病率14％)属于妇女性功能障碍中最普通的类型。这些分类很方便地为研究人员与医疗学家提供了可用的定义和可接受的专门词汇。然而，假设这些病症完全相互独立可能是不正确的。病例研究和流行病学研究都证实这些病症可重叠并且可以相互依存。在部分病例中，有可能确定为导致其他病症的主要病症，但在许多病例中，这或许是不可能的。对于女性性功能障碍的治疗，已经提出和使用了大量具有或高或低成功度的不同治疗法。这些治疗法或者没有完全成功或者副作用很难被接受。本专利技术提供了新的治疗物质的组合，以特殊的剂量(配药)方案给药，其中组合是有效的并且没有严重的副作用。因此，本专利技术提供了PDE5抑制剂和睾酮或其类似物的组合在制备用于治疗女性性功能障碍药物中的应用。根据本专利技术，尽管并不想受限于理论，但是需要对中枢神经系统和外围系统的作用，由此由睾酮或其类似物(具有同种活性)给中枢系统提供信号并且由PDE5抑制剂提供外围信号。根据本专利技术，游离睾酮的浓度(水平)应为至少约0.010nmol/L的游离睾酮峰值血浆浓度，这通常在给予睾酮后约20分钟产生。根据本专利技术，至少0.010nmol/L的游离睾酮峰值血浆浓度的效用将在大致与PDE5抑制剂的效用的同时达到。对于最佳效用，希望两种化合物的峰值效用同时发生。然而，即使峰值效用仅仅是部分重叠的，但这仍然会产生希望的效用(治疗FSD)。对于睾酮(或类似物)的效用存在约3～6(更具体地约3～4.5)小时，尤其是约4小时的时间迟滞。诸如伐地那非和西地那非的PDE5抑制剂通常在给药后约1小时达到其峰值血浆浓度(对于西地那非应为至少35ng/ml、对于伐地那非为2μg/L以及对于他达那非为40μg/L)，因此，这两种药物优选作为具有关于给药的说明书的药盒(套药包，kit)加以提供、或被包装在一个胶囊或对于两种化合物具有差异释放性质的处方(配方，formula)中。血液循环中睾酮通常被SHBG(类固醇激素结合球蛋白)和白蛋白结合。存在如本专利技术中所定义的睾酮峰值血浆浓度并且被计算为游离睾酮是很重要的，所以一部分没有被白蛋白和SHBG结合。因此给予的睾酮剂量应该足够高以使白蛋白和SHBG饱和(即，睾酮的浓度必须足够高以克服睾酮全部被SHBG和白蛋白结合)，或者必须设计另一种避免结合至白蛋白或SHBG的方式，如使用针对SHBG上的睾酮结合位点的竞争物。睾酮优选以制剂形式给予，其中在给药患者的血液循环中存在短期高峰。因此，本专利技术提供了一种应用，其中睾酮或其类似物以舌下制剂的形式提供，优选包含环糊精作为载体的舌下剂型。这样的剂型的典型实例是以羟丙基-β环糊精给予的，但是其它β环糊精和其它常用赋形剂、稀释剂等都属于本领域技术人员制备包含睾酮及其类似物的制剂的知识范围，这种制剂在一个短发作期内释放基本上所有的睾酮。所述发作期一般是在给药后的一个短时间间隔内(例如，60～120s内，更优选60s内)，在大约15～20min之后产生睾酮血液峰值浓度。在优选的具体实施方式中，药物被设计用于舌下给药，甚至更优选所述组合物包含环糊精例如羟丙基-β环糊精。所配制的睾酮样品(对于0.5mg睾酮)的典型实例由0.5mg睾酮、5mg羟丙基-β环糊精(载体)、5mg乙醇和5mL水组成，但是这些物质中每一种的量可以为更高或更低。当然，包含PDE5-抑制剂的药物制剂也应该被设计成约在睾酮效用达到最大时的同一时间达到其峰值血浆浓度。这样的组合物属于本领域技术人员的知识范围，口服给药的典型实例以伐地那非盐酸盐形式给出，其在化学上称为哌嗪、1-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基-单盐酸盐(monohydrochloride)。除了活性成分伐地那非盐酸盐之外，每种片剂含有微晶纤维素、交联聚维酮(crospovidone)、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、二氧化钛、黄氧化铁、以及红氧化铁。另一个实例是以西地那非柠檬酸盐形式给出，其在化学上称为1-嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪柠檬酸盐。除了活性成分西地那非柠檬酸盐之外，每种片剂含有以下成分微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联甲基纤维素钠(croscarmellosesodium)、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、乳糖、三醋精(triacetin)、以及FD&C蓝#2铝色淀(aluminum lake)。另一个实例是以他达那非形式给出，其化学上称为吡嗪并吡啶并吲哚-1，4-二酮，6-(1，3-苯并二噁醇-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-，-6R，12aR-。除了活性成分他达那非之外，每种片剂含有以下成分交联羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、氧化铁、乳糖一水合物、硬脂酸镁、微晶纤维素、月桂硫酸钠、滑石粉、二氧化钛、以及三醋精。很明显，优选PDE5-抑制剂的(峰值)效用以及睾酮的(峰值)效用(完全)同时发生。然而，应该注意到，如果睾酮的峰值效用与PDE5-抑制剂的峰值效用仅仅部分重叠，但仍然会产生所期望的作用。如果提供的睾酮基本上是在一个短发作期内向女性患者释放所有的睾酮，则提供的PDE5-抑制剂也优选在给予睾酮之后至少3h产生峰值血浆浓度。甚至更优选，在服用睾酮之后3.5～5.5h出现PDE5-抑制剂的药效。很明显，PDE5-抑制剂给予的恰当时间取决于所使用的制剂类型。如果PDE5-抑制剂剂型是在给药后不久就释放，则在提供睾酮的同一时间提供PDE5-抑制剂剂型是无用的，因为几乎没有任何重叠的效用。如果在从所使用的剂型获得PDE5-抑制剂之前需要花费一段时间，例如3～4h，则就可以与睾酮同时给予。对于本专利技术而言，选择的给药途径是侵害性最小的那些途径。性行为的促动(激发)不应受到侵害性给药途径的负面影响。因为睾酮产生效用有一个时间迟滞，所以对于中枢作用和外围作用所必需的两种药物不能同时给予(除非PDE5-抑制剂的给予被设计成给药后3.5～5.5h之后才释放药物)。因此本专利技术提供一种药盒，其包括至少一种包含睾酮或其类似物的药物组合物和至少一种包含PDE5-抑制剂的药物组合物，由此将包含睾酮的所述组合物设计成在靶位点处基本上立即释放(例如在60s内)所有的睾酮。所述药盒优选包含在性活动前3.5～5.5h使用含有睾酮的药物组合物而在性活动前1～2h使用含有PDE5-抑制剂的药物组合物的说明书。药盒可以包含睾酮或其类似物的舌下剂型和包含PDE5-抑制剂的片剂或另一种剂型。优选PDE5-抑制剂是西地那非、伐地那非或他达那非。包含睾酮的每份药物组合物的睾酮的量为至少0.3mg本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＰＤＥ５－抑制剂和睾酮或其类似物的组合在制备用于治疗女性性功能障碍的药物中的应用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：扬约翰阿德里安图伊滕，
申请(专利权)人：情感智能有限责任公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]