有机化合物的组合制造技术

本发明专利技术涉及组合，例如分别为组合制剂或药物组合物，其包含：ｉ）ＤＰＰＩ　　Ｖ抑制剂或其可药用盐，和ｉｉ）至少一种ＰＤＧＦ受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐。本发明专利技术还涉及这类组合用于预防、延迟进展或治疗疾病或病症的用途，所述疾病或病症选自抗胰岛素性、葡萄糖代谢受损（ＩＧＴ）、葡萄糖耐量异常病症、空腹血糖降低病症、糖尿病，特别是１型或２型糖尿病、肥胖症、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、糖尿病性神经病、勃起机能障碍、月经前期综合征、冠心病、高血压、心绞痛、心肌梗塞、中风、血管再狭窄、皮肤和结缔组织疾病、足溃疡和溃疡性结肠炎、内皮机能障碍和动脉顺应性受损、以及血管事件、与糖尿病（例如，Ⅰ型或者Ⅱ型）或ＩＧＴ相关的心血管发病或死亡。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及组合，例如组合制剂或药物组合物，其分别包含DPP-IV抑制剂或其可药用盐和至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐。目前已发现包含至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂(例如如下文定义)和作为共同药剂(co-agent)的DPP-IV抑制剂(例如如下文定义)的组合具有有益的效应，并适用于治疗可通过PDGF受体酪氨酸激酶抑制抑制的疾病或病症以及可通过DPP-IV抑制治疗的病症/紊乱。因此本专利技术首先涉及组合，例如组合制剂或药物组合物，其分别包含作为活性成份的i)DPP-IV抑制剂或其可药用盐，和ii)至少一种PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐。优选组合物为药物组合物或组合的药物制剂。在该药物组合物中，组合配偶体(i)和(ii)可一起给药、在一个组合的单位剂型中或单独的两个单位剂型中单独给药或一个接一个地给药。单位剂型也可以是固定的组合。术语“至少一种治疗剂”应指除DPP IV抑制剂外，可组合的根据本专利技术指定的一种或多种(例如两种、三种)活性成份。本文使用术语″DPP-IV″旨在表示二肽基肽酶IV，也称为CD26。DPP-IV——属于脯氨酸/丙氨酸切割后氨基二肽酶的丝氨酸蛋白酶，从位置2上有脯氨酸或丙氨酸的蛋白质上特异地去除两个N端氨基酸。由于DPP-IV的底物包括促胰岛素激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肠抑胃肽(GIP)，其可用于控制葡萄糖代谢。GLP-1和GIP只有完整形式才是活性的；去除两个N端氨基酸使其失活。体内施用DPP-IV的合成抑制剂阻止了GLP-1和GIP的N端降解，引起这些激素更高的血浆浓度、提高的胰岛素分泌并从而提高葡糖耐量。术语“DPP-IV抑制剂”旨在表示显示DPP-IV和功能相关酶抑制(例如从1-100％的抑制)并特异地保持底物分子的作用的分子，所述底物分子包括但不仅限于GLP-1、GIP、组甲肽(peptide histidine methionine)、P物质、神经肽Y和其他通常在氨基端第二位含有丙氨酸或脯氨酸残基的分子。用DPP-IV抑制剂处理延长了肽底物作用的持续时间并提高了它们完整未降解的形式的水平，所述形式引起与本公开专利技术相关的生物活性光谱。为此，测试化合物抑制纯化的CD26/DPP-IV酶活性的能力。简言之，通过CD26/DPP-IV切割合成底物甘氨酸-脯氨酸-对-硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的能力体外测量其活性。DPP-IV切割Gly-Pro-pNA释放产物对-硝基苯胺(pNA)，其产生速率与酶活性成正比。通过特异的酶抑制剂抑制酶活性减缓pNA的产生。抑制剂和酶之间更强的相互作用引起更低的pNA产生速率。因子，pNA积累速率的抑制程度是酶抑制强度的直接度量。通过分光光度计测量pNA积累。通过将固定量的酶与若干不同浓度的抑制剂和底物温育测定每种化合物的抑制常数Ki。在本文上下文中“DPP-IV抑制剂”还旨在包括活性代谢物及其前体药物，例如DPP-IV抑制剂的活性代谢物和前体药物。活性“代谢物”是DPP-IV抑制剂代谢时产生的DPP-IV抑制剂的活性衍生物。“前体药物”是代谢为DPP-IV抑制剂或代谢为与DPP-IV抑制剂相同代谢物的化合物。DPP-IV抑制剂为本领域公知。例如，DPP-IV抑制剂在每个案例中一般和明确地公开于WO 98/19998、DE19616 486 A1、WO 00/34241、WO95/15309、WO 01/72290、WO01/52825、WO 9310127、WO 9925719、WO 9938501、WO 9946272、WO 9967278和WO 9967279中。优选的DPP-IV抑制剂描述于下列专利申请中WO 02053548(特别是化合物1001到1293和实施例1到124)、WO 02067918(特别是化合物1000到1278和2001到2159)、WO 02066627(特别是描述的实施例)、WO 02/068420(特别是实施例I到LXIII和中所明确列出的所有化合物和描述的相应类似物，更优选的化合物为报告IC50的表中描述的2(28)、2(88)、2(119)、2(136))、WO 02083128(特别是实施例1到13)、US2003096846(特别是明确描述的化合物)、WO 2004/037181(特别是实施例1到33)、WO 0168603(特别是实施例1到109的化合物)、EP1258480(特别是实施例1到60的化合物)、WO 0181337(特别是实施例1到18)、WO 02083109(特别是实施例1A到1D)、WO 030003250(特别是实施例1到166的化合物，最优选1到8)、WO 03035067(特别是实施例中描述的化合物)、WO 03/035057(特别是实施例中描述的化合物)、US2003216450(特别是实施例1到450)、WO 99/46272(特别是权利要求12、14、15和17的化合物)、WO 0197808(特别是权利要求2的化合物)、WO 03002553(特别是实施例1到33的化合物)、WO 01/34594(特别是实施例1到4描述的化合物)、WO 02051836(特别是实施例1到712)、EP1245568(特别是实施例1到7)、EP1258476(特别是实施例1到32)、US 2003087950(特别是描述的实施例)、WO 02/076450(特别是实施例1到128)、WO 03000180(特别是实施例1到162)、WO 03000181(特别是实施例1到66)、WO 03004498(特别是实施例1到33)、WO 0302942(特别是实施例1到68)、US 6482844(特别是描述的实施例)、WO 0155105(特别是实施例1和2中列出的化合物)、WO 0202560(特别是实施例1到166)、WO 03004496(特别是实施例1到103)、WO 03/024965(特别是实施例1到54)、WO 0303727(特别是实施例1到209)、WO 0368757(特别是实施例1到88)、WO 03074500(特别是实施例1到72、实施例4.1到4.23、实施例5.1到5.10、实施例6.1到6.30、实施例7.1到7.23、实施例8.1到8.10、实施例9.1到9.30)、WO 02038541(特别是实施例1到53)、WO 02062764(特别是实施例1到293，优选实施例95的化合物2-{{3-(氨甲基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧-1，2二氢-6-异喹啉基}氧}乙酰胺盐酸盐)、WO 02308090(特别是实施例1-1到1-109、实施例2-1到2-9、实施例3、实施例4-1到4-19、实施例5-1到5-39、实施例6-1到6-4、实施例7-1到7-10、实施例8-1到8-8、第90页实施例7-1到7-7、第91到95页实施例8-1到8-59、实施例9-1到9-33、实施例10-1到10-20)、US 2003225102(特别是化合物1到115、实施例1到121的化合物、优选化合物a)到z)、aa)到az)、ba)到bz)、ca)到cz)和da)到dk))、WO 0214271(特别本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合，其包含：ｉ）ＤＰＰＩＶ抑制剂或其可药用盐，和ｉｉ）至少一种ＰＤＧＦ受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B布尔凯，TE休斯，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]