包含持续释放的包衣或基质和ＮＭＤＡ受体拮抗剂的组合物，以及向受治疗者施用该ＮＭＤＡ受体拮抗剂的方法技术

本发明专利技术提供了用于向受治疗者施用ＮＭＤＡ受体拮抗剂（例如美金胺）的方法和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAr)拮抗剂的组合物以及使用这些组合物的方法。
技术介绍
急性和慢性的神经和神经精神学上的疾病是世界上引起死亡、残疾并导致经济开销的主要原因。在治疗这些疾病的过程中主要的挑战之一是控制正常和异常神经功能上的神经传导之间的高度的相互作用。 兴奋性的氨基酸受体，包括N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，是脑部兴奋性突触传递(如神经元刺激)的重要介体，这些介体对正常和异常的中枢神经系统(CNS)具有较广泛的影响。NMDA受体及其缔合的钙(Ca2+)渗透离子通道可通过谷氨酸盐，一种存在于脑部和脊髓中的普通的兴奋性神经传递介质和辅助激动剂氨基乙酸来激活。NMDA受体(NMDAr)的活性以及随后Ca2+的内向通量对于长期的增强(学习和记忆间的关联)是必需的。 异常谷氨酸盐受体的活性受到大量的CNS-相关的病症的影响，这些病症包括如抑郁及其它的神经精神学上的病症、帕金森综合症、癫痫、疼痛、ALS(肌萎缩性侧索硬化或鲁盖瑞氏症)以及亨廷顿舞蹈病。在这些病症下，谷氨酸盐浓度升高带来的NMDA受体的异常激活会导致受体离子通道的持续的活性(通常持续数分钟而不是数毫秒)，从而导致Ca2+产生累积。这使得病人出现症状并且神经系统受到破坏性的影响。 某些NMDAr拮抗剂，如美金胺(memantine)和金刚胺(amantadine)，容易穿过血-脑屏障，获得与在脑组织和全身性血清周围的外细胞液中相似的浓度。在理想状态下，NMDAr拮抗剂在不会导致人体衰弱的副作用下，应产生足够的浓度以降低疾病的症状和损害影响。然而在目前的剂量形式下，这些药尽管具有相对较长的半衰期，仍需要经常服用并在治疗初期增大剂量以避免初期暴露于治疗剂时所带来的副作用。这使得病人不乐意配合这种服药形式，而这种不乐意程度又进一步被用于治疗神经和神经精神学上的紊乱所需要的复杂的治疗剂量形式所加剧。 因此，需要更好的方法和组合药物来治疗神经紊乱和延缓其发展。
技术实现思路
一般来讲，本专利技术提供了药物组合物，通过施用该药物组合物，向受治疗者输送一定量的NMDAr拮抗剂，其剂量足以治疗由潜在的疾病所带来的症状或破坏作用，并避免不期望的副作用，特别是CNS副作用。这些组合物可在比目前使用的组合物更低的频率下被用于施用NMDAr拮抗剂(即一天一次(q.d.)，对一天两次(b.i.d)或一天三次(t.i.d))，从而使病人更乐意配合，并方便了照顾者。这些组合物由于在治疗初期提供治疗有效量的NMDAr拮抗剂，从而使病人更乐意配合和坚持，并在较短时间内获得NMDAr拮抗剂的有效治疗的稳态浓度，故特别有用。这就产生了早期的有效治疗，以及增加了这些治疗试剂在那些需要在短时间内得以治疗的疾病和症状中的应用。另外，本专利技术的组合物，通过其设计，允许更高剂量的NMDAr拮抗剂被安全地施用，再次增加了这些试剂对多种适应症的有效性。本专利技术还提供了这些组合物的制备方法、剂量和使用方法。 NMDAr拮抗剂最好是以可控制的或延长释放的形式提供，其中可含或不含即刻释放成分，从而使NMDAr拮抗剂产生最佳治疗效果并减少不期望的副作用。在不含改进的释放成分(这里指可控制的、延长的或延缓的释放成分)的情况下，NMDAr拮抗剂需要数分钟到数小时释放并输送到体液中。在优选的实施方式中，本专利技术的组合物包含NMDAr拮抗剂和持续释放成分，例如经包衣的持续释放基质、持续释放基质、或持续释放珠基质，在一实施例中，在不使用即刻释放成分下，将美金胺(例如5-80mg)配入聚合物基质(例如聚丙烯酸树脂(Eudragit))、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚合物包衣(例如聚丙烯酸树脂)。这样的配方被压制成固体药片或颗粒，并用可控制的释放材料如 或 包衣。 NMDAr拮抗剂 NMDAr拮抗剂可以是氨基金刚(aminoadamantine)的衍生物，如美金胺(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)，金刚乙胺(1-(1-氨基乙基)金刚烷)或金刚胺(1-氨基-金刚烷)，以及以下描述的其他衍生物。 赋形剂 用于制造配方的赋形剂可包括膨胀剂、润滑剂、助流剂和释放控制剂。这些材料中的许多可在″RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，Twentieth Edition，″Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，PA中找到，并且本领域技术人员都熟知这些材料。具体使用何种特异性赋形剂需要通过施用剂量的要求来确定，包括使用的靶剂量频率、药物释放和吸收的速度以及释放途径。在一实施方式中，配方中不含酪蛋白盐。 剂量形式 NMDAr拮抗剂可被配制成悬浮液、胶囊、药片、栓剂、药液、贴片或装置(如皮下植入传递装置或呼吸泵)。在优选实施方式中，提供的剂量形式为口服，如胶囊。 释放分布 这里描述的组合物经配制，使得NMDAr拮抗剂具有比即刻释放(IR)配方较慢的体外溶解分布。如在此使用的，用于美金胺的即刻释放(IR)配方是指目前市售的5mg和10mg药片(即Forest Laboratories，Inc.的Namenda(盐酸美金刚商品名)，或具有与Namenda基本相似的释放分布的配方)；金刚胺的即刻释放(IR)配方是指目前市售的100mg药片(即Endo Pharmaceuticals，Inc.的Symmetrel(金刚胺的商品名)，或具有与Symmetrel基本相似的释放分布的配方)。这些组合物可含有即刻释放、持续或延长释放，延缓释放组分或它们的组合。因此，本组合物可进行配方，以使得NMDAr拮抗剂释放的比例大于或等于0.01(0.297+0.0153*e(0.515*t))，且小于l-e(-10.9*t)，这是使用USP 2型(搅拌桨)溶解系统，在50rpm，温度37±0.5℃，在水中进行，其中，t是时间，以小时记，t大于0，等于或小于17。因此，采用USP 2型(搅拌桨)溶解系统，在50rpm，温度37±0.5℃，中性pH(例如水或缓冲液)或酸性(如0.1N HCl)溶解介质中测得的被释放的NMDAr拮抗剂的比例在15分钟内小于93％，在12小时内为7.7％-100％。另外，释放的NMDAr拮抗剂的比例也可以是大于或等于0.01(0.297+0.0153*e(0.515*t))，且小于1-e(-0.972*t)，这是使用USP 2型(搅拌桨)溶解系统，在50rpm，温度37±0.5℃，在水中进行，其中，t是时间，以小时记，t大于0，等于或小于17。另外，释放的NMDAr拮抗剂的比例还可以是大于或等于0.01(-2.75+2.75*e(0.21*t))，且小于或等于1-e(-0.40*t)，这是使用USP 2型(搅拌桨)溶解系统，在50rpm，温度37±0.5℃，在水中进行，其中，t是时间，以小时记，t大于0，等于或小于17。因此，采用USP 2型(搅拌桨)溶解系统，在50rpm，温度37±0.5℃，中性pH(例如水或缓冲液)或酸性(如0.1N HCl)溶解介质中测得的释放的NMDAr拮抗剂的比例可在1小时内为0.1％-62％，在两小时内为0.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，含有改进的释放包衣或基质和Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体拮抗剂，其中，所述ＮＭＤＡ受体拮抗剂具有的水中的体外溶解分布与其在ｐＨ为１．２的溶解介质中的体外溶解分布基本上相同，且所述溶解分布的范围在１小时内为０．１－２０％，在２小时内为５－３０％，在６小时内为４０－８０％，在１０小时内为大于或等于７０％，在１２小时内为大于或等于９０％，这些值采用ＵＳＰ　ＩＩ型（搅拌桨）溶解系统，在转速５０ｒｐｍ、温度３７±０．５℃下测量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里T温特，蒂莫西J富尔茨，赛思波特，劳伦斯R梅尔森，蒂莫西布尔考斯，
申请(专利权)人：埃德莫斯药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]