河豚毒素及其衍生物用于治疗外周神经源性神经痛制造技术

在此所陈述的发明专利技术涉及在人类治疗性药品中使用钠离子通道阻滞剂如河豚毒素或石房蛤毒素，它们的类似物和衍生物以及它们的生理适用性盐类治疗外周神经源性神经痛。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术
在此所陈述的专利技术涉及在人类治疗性药品中使用钠离子通道阻滞剂如河豚毒素或石房蛤毒素，它们的类似物和衍生物以及它们的生理适用性盐类治疗外周神经源性神经痛。专利技术技术背景对疼痛的治疗在药学领域中非常重要。拥有更多的疼痛治疗手段是当前世界性的需要。历年来以及近期出现在实用镇痛药领域或对伤害感受的基础研究中的大量的科学著作都记述了迫切需要被公认为是成功的效果令人满意的治疗患者疼痛的方法，这些方法可以是对于疼痛症状的某种特效疗法，或者也可以是对某种特定疼痛症状的适合患者情况的治疗。国际疼痛研究协会(IASP)将疼痛定义为“与实际的或潜在的组织损害，或者根据(IASP，慢性疼痛分类，第2版，IASP出版社(2002)，210)所定义的损害相关的一种不愉快的感觉和情绪经历。”虽然疼痛总是主观的感受，但是根据导致疼痛的原因或其综合症可以对疼痛进行分类。尤其是神经性疼痛近年来已经发展成为大部分人群中的一种主要的健康问题，需要一种非常有针对性的治疗，特别是考虑到神经性疼痛的任一种治疗对疼痛背后的病因(无论它是最终导致疼痛的疾病，还是在疾病发展过程中的机制途径)都是极为敏感的。由于这种被称为神经性疼痛的普遍症状具有高度多元性，因此在多数情况下，能够治疗一种神经性疼痛亚型的物质往往无法——或至少不是必须的——治疗其他特定的疼痛亚型。所以，本专利技术要解决的根本问题就是找到治疗神经性疼痛(在这里就是指的外周神经源性神经疼痛)的新途径。有鉴于此，本专利技术的主要目标是用一种钠离子通道阻滞剂和/或其一种衍生物生产治疗外周神经源性神经痛的药物。所用的钠离子通道阻滞剂形式可选的是其外消旋体，纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体或以这些立体异构体的混和物形式，尤其是对映异构体或非对映异构体以任一适当比例的组合；中性、酸性或碱性或盐的形式，尤其是适合生理应用的盐的形式，或以溶剂化物的形式，尤其是水合物。研究发现TTX对外周神经源性神经痛具有惊人的同时也是非常高的作用强度。在本申请中提到的术语“钠离子通道阻滞剂”定义为特异结合并特别抑制钠离子通道一种化合物，钠通道分为TTX-耐受型或TTX-敏感型。“TTX-耐受”和“TTX-敏感”之间的区别是指TTX结合牢固程度的差异，TTX耐药型通道的结合常数在Hunter等以及Clare等的文章中有所提及，在此作为参考文献引述，而TTX敏感型通道的结合常数也在Hunter等以及Clare等的文章中述及。因此优选的钠离子通道阻滞剂与钠通道结合的IC50应小于200□M，更优选的是小于100□M或IC50为2□M。上述的抑制是指因上述钠通道活化而引起的对其任何下游效应的抑制或改变。更优选的是，本专利技术中所述的“钠离子通道阻滞剂”是指与钠通道(尤其是TTX-耐药型或TTX-敏感型钠通道)的α亚基结合的化合物。更优选的是，本专利技术中所述的“钠离子通道阻滞剂”是指与钠通道(尤其是TTX-耐药型或TTX-敏感型钠通道)α亚基的SS1或SS2结构域结合的化合物。本专利技术中所用的钠通道阻滞剂优选的是河豚毒素和石房蛤毒素，两者均特异性阻断所述的钠通道。在本申请中用到的术语“类似物”此处的定义是指一种化合物，它是另一种化合物的衍生物并具有与那种化合物相似的生物化学活性。TTX和STX的“类似物”在钠通道α亚基上的结合位点与TTX和STX的结合位点相同。在本申请中用到的术语“衍生物”此处的定义是指对一种化合物进行化学衍生化反应(比如取代或加上一个化学基团)以改变(出于药用目的)任何其物理化学性质(比如溶解性或生物利用度)所得到的化合物。衍生物包括所谓的药物前体，如一种活性化合物的酯和醚类衍生物，这些衍生物在对患者给药后可以产生活性化合物本身。要得到一种已知活性化合物的药物前体，有一些众所周知的方法在熟悉相关专业技术的人员中都已了解，同时也可以在相关著作中找到，如Krogsgaard-Larsen等，Textbook ofDrugdesign and Discovery，Taylor & Francis(2002年4月)。本专利技术中涉及到的“中性形式”是指非离子形式，但同时也包括(在其等电点)荷电中性的形式(这意味着含有数量相等的正负电荷)尤其是两性离子。根据本专利技术的精神，“盐”可以理解为包括本专利技术所涉及的活性化合物的任何形式，这种化合物可能以其离子态(甚至在溶液中)或带电状态存在，以及——如果适用的话——也可以与一种反荷离子(阳离子或阴离子)配对。还可以包括活性化合物与其他分子和离子的复合物，尤其是通过离子间相互作用而形成的复合物。这种盐类优选的例子包括醋酸盐、单-三氟乙酸盐、乙酸乙酯盐、柠檬酸盐、甲酸盐、苦味酸盐、氢溴酸盐、单氢溴酸盐，单盐酸盐或盐酸盐。本文中所用的术语“生理适用性盐”应理解为是指本专利技术正文所涉及的至少一种化合物的可以生理耐受的一种“盐”(定义见上文)——尤其是针对用于人类和/或哺乳动物的情况。本专利技术中所用的术语“溶剂化物”应理解为是指本专利技术所涉及的活性化合物的任一种形式，通过非共价结合的方式连接上另一种分子(最有可能是一种极性溶剂)，特别包括水合物以及醇化物，如甲醇化物。本说明书正文中的术语“治疗”或“为了治疗”，根据本专利技术即意味着服用一种化合物或制剂以防止，改善或消除一种或多种与外周神经源性神经痛相关的症状。此外，根据本专利技术术语“治疗”或“为了治疗”也包括外周神经源性神经痛的对症治疗(尤其是针对外周神经源性神经痛的某些亚型)，针对症状产生原因的对因治疗，防止或预防外周神经源性神经性疼痛的症状(尤其是针对外周神经源性神经痛的某些亚型)。本专利技术正文中的术语“改善”可理解为对被治疗患者病情的改进——无论是主观地反映(患者自身的或他人对患者的感觉)还是客观地反映(测量指标)。“神经性疼痛”由IASP定义为“由神经系统内的某种原发性损害或功能障碍而引发或导致的疼痛(IASP，慢性疼痛分类，第2版，IASP出版社(2002)，210)”。同时本专利技术在此标题下还包括了“神经源性疼痛”这个术语(也可认为它与“神经性疼痛”为同义)，该术语被IASP定义为“由在外周或中枢神经系统的一种原发性损害、功能障碍或暂时性紊乱而而引发或导致的疼痛”。根据本专利技术对使用的“外周神经源性”限制，显然所述药物的使用被限制在外周神经系统导致或引发的疼痛。根据本专利技术的精神，术语“外周神经源性神经痛”可理解为由在外周神经系统的一种原发性损害、功能障碍或暂时性紊乱而引发或导致的神经性疼痛，其中“外周神经系统”此处是定义为不包括脑和脊髓在内的神经系统。根据本专利技术的精神，高度优选使用的钠通道阻滞剂是从河豚毒素或任何其衍生物或类似物和/或石房蛤毒素或任何其衍生物或类似物中选择，其形式可选的包括外消旋体，纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体或以这些立体异构体的混和物形式，尤其是对映异构体或非对映异构体以任一适当比例的组合；中性、酸性或碱性或盐的形式，尤其是适合生理应用的盐的形式，或以溶剂化物的形式，尤其是水合物。根据本专利技术的精神，另一种高度优选使用的钠离子通道阻滞剂是从河豚毒素中选择，其形式可选的包括外消旋体，纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体或以这些立体异构体的混和物形式，尤其是对映异构体或非对映异构体本文档来自技高网...

【技术保护点】
使用钠离子通道阻滞剂和／或一种其衍生物，可选的形式包括其外消旋体，纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体或者这些立体异构体的混和物形式，尤其是对映异构体或非对映异构体以任一适当比例的组合；中性、酸性或碱性或盐的形式，尤其是适合生理应用的盐的形式，或以溶剂化物的形式，尤其是水合物，用于生产治疗外周神经源性神经疼痛的药物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：赫尔穆特布希曼，FHK沈，金诺埃尔费希尔，胡玉映，米歇尔哈蒙，
申请(专利权)人：埃斯蒂文博士实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]