对硝基氯甲酸苄酯的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种对硝基氯甲酸苄酯的合成方法，包括如下步骤：氯甲酸三氯甲酯或双（三氯甲基）碳酸酯与对硝基苯甲醇在缚酸剂作用下在有机溶剂中于－４０～２０℃反应，后处理得所述产物。本发明专利技术与现有技术相比，从工艺源头上消除了生产安全隐患，大幅度降低了三废产生量，反应收率高、产品质量优、生产成本低、基本无三废，具有明显的实施价值和社会、经济效益。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种。
技术介绍
对硝基氯甲酸苄酯主要用作核苷类的羟基及氨基保护试剂，广泛用于药物合成。在本专利技术作出之前，对硝基氯甲酸苄酯的化学合成方法是以对硝基苯甲醇与光气为原料反应制得。例如JP 2004300052和J.Am.Chem.Soc.，1952，74，3818-3820等。光气是一种极其危险的剧毒性气体，难于准确计量，工业化生产中存在安全隐患。对硝基氯甲酸苄酯热稳定性差，极易分解，不易于储存和运输。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种操作简便，生产安全可靠，生产成本低的合成对硝基氯甲酸苄酯的方法。本专利技术所述，包括如下步骤氯甲酸三氯甲酯或双(三氯甲基)碳酸酯与对硝基苯甲醇在缚酸剂作用下在有机溶剂中于-40～20℃反应，后处理得所述产物；所述的缚酸剂为取代或未取代的C6H5NR12或NR23或HCONR32或吡啶或吡啶衍生物，其中所述的R1、R2、R3各自独立为碳原子数1～3的烃基。所述的缚酸剂优选为下式之一或一种以上的任意组合三甲胺、三乙胺、三丙胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二丙基苯胺。所述的有机溶剂可以为下式之一或一种以上的任意组合①碳原子数5～10的烃类化合物，②碳原子数1～8的卤代烃，③碳原子数2～8的酯类化合物，④碳原子数3～8的酮类化合物，⑤碳原子数4～8的醚类化合物，具体如下列之一或一种以上的任意组合正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯、氯苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、丙酮、丁酮、环戊酮、环己酮、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环。所述的有机溶剂用量一般为对硝基苯甲醇质量的2～20倍，优选为3～5倍。所述的对硝基苯甲醇∶双(三氯甲基)碳酸酯∶缚酸剂的投料摩尔比一般为1∶0.33～1∶0.01～1，优选为1∶0.34～0.4∶0.85～0.9。所述对硝基苯甲醇∶氯甲酸三氯甲酯∶缚酸剂一般为1∶0.5～1.5∶0.01～1，优选为1∶0.55～0.6∶0.85～0.9。所述的后处理可以为将反应液加入到结晶溶剂中，冷却、过滤即得对硝基氯甲酸苄酯纯品；所述的结晶溶剂可以选自于下列之一或一种以上的任意组合①碳原子数5～10的烃类化合物，②碳原子数1～8的卤代烃，③碳原子数2～8的酯类化合物，④碳原子数3～8的酮类化合物，⑤碳原子数4～8的醚类化合物，结晶溶剂优选为下列之一或一种以上的任意组合正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯、氯苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、丙酮、丁酮、环戊酮、环己酮、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环；所述的结晶溶剂用量为对硝基氯甲酸苄酯粗品质量的10～60倍，优选为5～20倍。本专利技术与现有技术相比，从工艺源头上消除了生产安全隐患，大幅度降低了三废产生量，反应收率高、产品质量优、生产成本低、基本无三废，具有明显的实施价值和社会、经济效益。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围并不限于此。实施例1投料摩尔比为对硝基苯甲醇∶双(三氯甲基)碳酸酯∶缚酸剂为1∶0.4∶0.9，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为对硝基苯甲醇质量的5倍。在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的500mL的四口烧瓶内，加入48g双(三氯甲基)碳酸酯、有机溶剂和1g N，N-二甲基甲酰胺，冰浴至0℃～5℃，开启搅拌，溶解后，加入61.2g对硝基苯甲醇，然后开始滴加43.5g N，N-二甲基苯胺在0℃～5℃下搅拌4小时。反应完毕后将反应液慢慢滴加到1200g石油醚中，放入冰柜中24小时。过滤，真空干燥，得浅黄色对硝基氯甲酸苄酯固体82g，收率95％，经检测纯度为99.5％(HPLC)，熔点为31.0℃～32.0℃。实施例2投料摩尔比改为对硝基苯甲醇∶双(三氯甲基)碳酸酯∶缚酸剂为1∶0.5∶0.9，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为对硝基苯甲醇质量的5倍。其它条件制备步骤均同实施例1，得对硝基氯甲酸苄酯固体82.5g，收率95.7％。经检测纯度为99.5％(HPLC)，熔点为31.0℃～32.0℃。实施例3投料摩尔比改为对硝基苯甲醇∶双(三氯甲基)碳酸酯∶缚酸剂为1∶0.8∶0.9，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为对硝基苯甲醇质量的5倍。其它条件制备步骤均同实施例1，得对硝基氯甲酸苄酯固体82.8g，收率96％。经检测纯度为99.5％(HPLC)，熔点为31.0℃～32.0℃。实施例4投料摩尔比改为对硝基苯甲醇∶氯甲酸三氯甲酯∶缚酸剂为1∶0.5∶0.9，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为对硝基苯甲醇质量的5倍。其它条件制备步骤均同实施例1，得对硝基氯甲酸苄酯固体81g，收率94％。经检测纯度为99.0％(HPLC)，熔点为31.0℃～32.0℃。实施例5投料摩尔比改为对硝基苯甲醇∶氯甲酸三氯甲酯∶缚酸剂为1∶0.55∶0.9，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为对硝基苯甲醇质量的5倍。其它条件制备步骤均同实施例1，得对硝基氯甲酸苄酯固体82.1g，收率95％。经检测纯度为99.1％(HPLC)，熔点为31.0℃～32.0℃。实施例6投料摩尔比改为对硝基苯甲醇∶氯甲酸三氯甲酯∶缚酸剂为1∶0.6∶0.9，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为对硝基苯甲醇质量的5倍。其它条件制备步骤均同实施例1，得对硝基氯甲酸苄酯固体82.1g，收率95％。经检测纯度为99.2％(HPLC)，熔点为31.0℃～32.0℃。实施例7投料摩尔比改为对硝基苯甲醇∶氯甲酸三氯甲酯∶缚酸剂为1∶0.8∶0.9，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为对硝基苯甲醇质量的5倍。其它条件制备步骤均同实施例1，得对硝基氯甲酸苄酯固体82.5g，收率94.3％。经检测纯度为99.0％(HPLC)，熔点为31.0℃～32.0℃。实施例8投料摩尔比改为对硝基苯甲醇∶氯甲酸三氯甲酯∶缚酸剂为1∶1∶0.9，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为对硝基苯甲醇质量的5倍。其它条件制备步骤均同实施例1，得对硝基氯甲酸苄酯固体82.1g，收率95％。经检测纯度为99.0％(HPLC)，熔点为31.0℃～32.0℃。实施例9投料摩尔比改为对硝基苯甲醇∶双(三氯甲基)碳酸酯∶缚酸剂为1∶0.4∶0.4，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为对硝基苯甲醇质量的5倍。其它条件制备步骤均同实施例1，得对硝基氯甲酸苄酯固体82.5g，收率95.7％。经检测纯度为99.5％(HPLC)，熔点为31.0℃～32.0℃。实施例10投料摩尔比改为对硝基苯甲醇∶双(三氯甲基)碳酸酯∶缚酸剂为1∶0.4∶0.6，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为对硝基苯甲醇质量的5倍。其它条件制备步骤均本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种对硝基氯甲酸苄酯的合成方法，包括如下步骤：氯甲酸三氯甲酯或双（三氯甲基）碳酸酯与对硝基苯甲醇在缚酸剂作用下在有机溶剂中于－４０～２０℃反应，后处理得所述产物；所述的缚酸剂为取代或未取代的Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］ＮＲ↑［１］↓［２］或ＮＲ↑［２］↓［３］或ＨＣＯＮＲ↑［３］↓［２］或吡啶或吡啶衍生物，其中所述的Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］各自独立为碳原子数１～３的烃基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李永曙，苏为科，郑志国，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]