具有改善的水溶性的固体制剂，其包含作为药物活性成分的在水中可溶性差的化学物质、水溶性聚合物物质和无机多孔物质，其特征在于 （１）所述在水中可溶性差的化学物质与所述水溶性聚合物物质一起形成固体分散体， （２）形成固体分散体的所述水溶性聚合物物质是细片形式，并且 （３）所述细片形式的水溶性聚合物物质保持被吸附在和／或附着到所述无机多孔物质的表面上。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有改善的溶解度和稳定性的固体制剂和制备所述制剂的方法。更具体地，本专利技术涉及具有改善的水溶性的固体制剂和制备所述制剂的方法，所述固体制剂包含作为药物活性成分的在水中可溶性差的化学物质、水溶性聚合物物质和无机多孔物质，其特征在于(1)所述在水中可溶性差的化学物质与所述水溶性聚合物物质一起形成固体分散体，(2)所述形成固体分散体的水溶性聚合物物质是细片形式(finepieces)，并且(3)所述水溶性聚合物物质是细片形式，保持被吸附在和/或附着到所述无机多孔物质的表面上。本专利技术的固体制剂溶解度优异、生物利用度高并且作为药物活性成分在极低剂量下能够足够充分显示原始活性。因此，当施用于患者时，本专利技术的固体制剂对患者强加很小负担并且也可以减少副作用的忧虑。另外，所述固体制剂具有极好的稳定性并且可以极其有效和容易地通过本专利技术的方法制备。本专利技术的固体制剂可以容易地和完全地被身体吸收，因此，当将该技术应用于微粒体三酰甘油转移蛋白(MTP)抑制物质等时，它不简单地产生降低剂量和改善生物利用度的效果，但是它可以用作以下疾病的优异治疗或预防剂高脂血症，动脉硬化，冠状动脉病，肥胖症，糖尿病或高血压，其中通过选择性抑制小肠的目标MTP来减小副作用如脂肪肝。
技术介绍
以下，描述关于用于改善化学物质的水溶性的制剂技术的
技术介绍
以及关于MTP抑制物质的
技术介绍
，所述化学物质在水中的水溶性差并且用作药物活性成分，所述MTP抑制物质被认为是本专利技术的固体药物制剂最适合应用的药品的实例之一。1.关于制剂技术1-1.药物的溶解度和稳定性在设计固体药物制剂、特别是口服制剂中，在药品功效方面被认为重要的是设计充分高的生物利用度。许多因素影响口服给药的生物利用度。尽管这些因素包括水溶解度，整个消化道内的药物吸收性，剂量强度和首次通过效应，据说水中的溶解度是开发药品中的最重要和决定性的因素，因为溶出速率是吸收的速率-决定步骤，特别是在在水中可溶性差的药剂中。然而不幸地，用于药品的许多化学物质在水中的可溶性差并且在血液中转移和吸收仅仅极少的剂量，因此它们具有生物利用度极低的缺点。有报道称除了蛋白质药品以外的上市用于口服给药的338种药物化合物进行日本药典的溶解度测试，并通过分成从“非常可溶”至“几乎不溶”的类别进行总结，结果150种分析物，40％的全部样品，被分成“几乎不溶”化合物，溶解度不超过0.1mg/ml。尽管药物应当具有高生物利用度，换句话说，高溶解度以便显示其如上所述的功效，但是另一方面其稳定性也是非常重要的问题，因为药物长时间贮存。通常相对于其无定形物质，结晶的化学物质在稳定性方面优秀，但是在溶解度方面较次。这样，溶解度的解决和稳定性的解决是彼此不相容的关系，同时解决稳定性和溶解度的问题是极难的任务。1-2.关于可溶性差的药物的溶解度的改善已经进行各种药物设计如转化为盐化合物，形成溶剂合物，晶体多晶现象，将药物磨碎成细粉，与赋形剂混合和研磨，以便改善这些可溶性差的药物的溶解度。然而，还未发现在改善溶解度同时保持稳定性的制剂技术，特别是可以一般适用于任何药物的制剂技术。固体分散体已经广泛用作用于改善可溶性差的药物的溶解度的手段，许多可溶性差的药物作为固体分散体药品已经投入实践。固体分散体被定义为“其中一种或多种活性成分被分散在固态惰性载体或其混合物中的分散体，其通过熔融法、溶剂法或熔融-溶剂法制备”(参见非专利文献1)。所述固体分散体是通过以下方法获得的固体混合物将药物与载体一起溶解在有机溶剂中以形成均匀液相，所述载体由无机多孔物质或聚合物物质组成，接着干燥；或是通过以下方法获得的固体混合物将聚合物物质和药物两者熔融，接着将其固化，将药物作为微晶体或以分子尺寸、即以单分子状态均匀分散在载体基质中或在其表面上。通常，无定形物质处于较高能态，因此与晶体相比具有改善的溶出速率和增加在水溶液中的药物水平，结果，具有增加的吸收并且使得血液浓度升高(例如，参见专利文献1和2)。1-3.关于固体分散体的制备方法已经提出几种类型的方法作为制备固体分散体的方法，特别实际的方法包括溶剂法，熔融法，喷雾干燥法，混合和研磨法。这些之中，熔融法和溶剂法在以下描述。(A)熔融法熔融法是加热和熔融作为活性成分的药物以及载体由此获得固体分散体的方法，所述载体由无机多孔物质和聚合物物质组成。例如，已经报道了由伊曲康唑和无机多孔物质组成的固体分散体的制备方法，其特征在于混合伊曲康唑、三唑类型的抗真菌剂和无机多孔物质，所述无机多孔物质选自由下列各项组成的组硅酸钙，轻质无水硅酸，硅酸镁，硅铝酸镁，偏硅铝酸镁，硅酸铝镁，合成硅酸铝和水合二氧化硅，接着加热和熔融混合物并冷却获得的熔融体(例如，参见专利文献3)。除此以外，已经报道熔体-挤出含有伊曲康唑和水溶性聚合物的混合物、并然后研制所述熔体-挤出混合物的方法(例如，参见专利文献4)。(B)溶剂法溶剂法是将药物和载体溶解在溶剂如有机溶剂中并且然后蒸发溶剂以制备固体分散体的方法，所述载体是水溶性聚合物。认为可以改善溶解度和生物利用度，因为在水中可溶性差的药物被溶解在溶剂中并且由此药物变成无定形的和按照原样分散在载体中(例如，参见专利文献5)。作为具体实例，已知所谓的喷雾干燥法，其中在有机溶液中的含有溶解的硝苯地平和聚合物基质的液体在乳糖等细粉上喷雾和干燥，所述硝苯地平是在水中可溶性差的药物，所述聚合物基质如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素，用水溶性聚合物如羟丙基纤维素制粒，由此获得固体分散体(例如，参见专利文献6和7)。还报道了将在水中可溶性差的药物如环heptadines和水溶性聚合物等如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素溶解在水/醇体系中，然后在乳糖上喷雾和制粒，由此制备固体分散体(例如，参见专利文献5)。还报道了“关于特定的在水中可溶性差的药物，已知一些技术，其中将药物溶解在有机溶剂中并与无机多孔物质或聚合物物质混合，之后将溶剂蒸发，从而使得药物被吸附在无机多孔物质上或分散在聚合物物质中。然而，这些方法不能应用于所有可溶性差的药物，并且另外所述可溶性差的药物的物理性质必须仔细研究以便通过试错法确定最适合的物质。”(参见，例如专利文献8)。具有改善的溶解度和吸收性的药物组合物及其制备方法也是已知的，所述制备方法是在聚合物物质和/或无机多孔物质的存在下使得3-双(4-甲氧基苯基)亚甲基-2-吲哚满酮为无定形，另外，作为具体的制备方法，还已知使用TAS-301作为无机多孔物质通过热-熔融法或溶剂法获得无定形产品的方法和使用聚合物物质通过溶剂法获得无定形产品的方法。然而，同时使用聚合物物质和无机多孔物质的技术意义完全没有明确了解(例如，参见专利文献8)。(C)固体分散体的载体对于固体分散体，存在两种类型的载体，即聚合物物质和无机多孔物质。作为聚合物物质，可以使用可以溶解在水或弱碱性或强碱性缓冲液中并且是药物上可接受的那些，但是其类型不具体限制。例如，可以使用羟丙基甲基纤维素(Shin-Etsu Chemical商品名TC-5)，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯，甲基纤维素，羧甲基乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮(BASF AG商品名，Colidone本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：山根省吾，山根博文，角南正记，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：
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