用无规共聚物治疗疾病的方法技术

本发明专利技术涉及通过给药无规共聚物用于治疗或预防疾病的新的方法和试剂盒。本发明专利技术还涉及自身免疫性疾病如多发性硬化的治疗，并涉及在包括以大于２４小时的间隔给药制剂的治疗方案给药无规共聚物，或涉及在大于２４小时的时段内给药所述共聚物的缓释制剂。本发明专利技术还涉及用于经营医药商业的方法，包括制备、许可或分配试剂盒，所述试剂盒包含或涉及本文中所述的无规共聚物的制剂或给药方案。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求2004年5月7日提交的美国临时申请60/569292和2005年3月18日提交的美国临时申请60/663333的优先权。
技术介绍
自身免疫性疾病是由直接抵抗自身抗原的不适当的免疫应答导致的，该免疫应答是正常自身耐受状态的偏离。当在免疫系统早期发展中发生的事件阻止了能反应抵抗自身抗原的T细胞和B细胞的生成时，出现了自身耐受。通过能够结合肽并将将处理过的肽呈现于T细胞上的能力而在调节免疫应答方面起到重要的作用的细胞表面蛋白是主要的组织相容性复合体(MHC)分子(Rothbard，J.B.，等人，1991，Annu.Rev.Immunol.9527)。自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、人I型或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、自身免疫性葡萄膜炎、原发性胆汁性肝硬化(PBC)和乳糜泻。抑制自身免疫应答的一个靶点是淋巴细胞表面蛋白MHC分子的集合，特别是由MHC II类基因编码的蛋白，例如HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP。在哺乳动物中，每个MHC基因都发现以大量替代基因或等位基因的形式存在。感染了某些自身免疫性疾病，例如MS和RA的受试者的基因组，更有可能携带一个或多个特征的、疾病与之相关联的MHC II类等位基因。已经开发出很多治疗剂用于治疗自身免疫性疾病，包括常见的抗炎药，例如COX-2抑制剂，即通过抑制环氧合酶可防止低分子量炎症化合物形成的药剂；通过抑制炎症的蛋白介质，例如通过用抗TNF特异性单克隆抗体或抗体片段，或用可溶形式的TNF受体隔离炎症蛋白肿瘤坏死因子(TNF)而起作用的药剂；以及靶向于T细胞表面上的蛋白和通常通过抑制CD4受体或细胞粘着受体ICAM-1而防止与抗原呈递细胞(APC)相互作用的药剂。然而，作为治疗剂的具有天然折叠蛋白的组合物在生产、配制、储存和递送方面存在问题。这些问题中有几个使它们必需在医院环境中递送给患者。与几种MHC II类分子相对非特异性地相互作用和结合的试剂为共聚物1(Copolymer 1，Cop 1)-合成氨基酸杂聚物，其被报导可抑制实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE；Sela，M.等人，1990，Bull.Inst.Pasteur(Paris))，所述EAE可以在小鼠中诱导并作为MS的模型。共聚物1为聚(Y，E，A，K)，还已知为醋酸格拉默(glatiramer acetate)或用一个字母的氨基酸符号表示的“YEAK”(参见下文；Y表示酪氨酸，E表示谷氨酸，A表示丙氨酸和K表示赖氨酸)，其已经用于治疗复发型MS，但它不能完全抑制该疾病(Bornstein，M.B.等人，1987，N.Engl.J.Med.317408；Johnson，K.P.等人，1995，Neurology 451268)。尽管无规共聚物可有效用于治疗自身免疫性疾病(Simpson，D.等人，2003，BioDrugs 17(3)207-10)，但它们重复的给药可导致不希望的副作用。因此，需要用导致较少副作用的无规共聚物改进用于治疗自身免疫性疾病的方法。
技术实现思路
本专利技术提供用于在受试者中，优选在人中治疗或预防疾病的方法和试剂盒。本专利技术的一个方面提供治疗或预防疾病的方法，该方法包括向所述的受试者给药有效量的无规共聚物的给药方案用于改善可用所述无规共聚物治疗的疾病，所述的有效量以大于24小时、36小时或更优选大于48小时的时间间隔对所述的受试者递送。本专利技术相关的方面提供用于治疗有需要的受试者的方法，其包括向所述的受试者给药有效量的无规共聚物的给药方案用于改善可用所述无规共聚物治疗的疾病，使用缓释制剂对所述的受试者递送所述的有效量，所述的缓释制剂在至少2天、至少4天或至少6天的时段内给药所述的无规共聚物，其中所述的有效量为如果每天递送可有效的量。在一些实施方案中，本专利技术方法的疾病为由T-细胞，和特别是TH1细胞或具有TH1免疫状态(immune posture)的细胞介导的疾病，或为被过量的炎症细胞因子所恶化的疾病。在一些实施方案中，所述疾病为自身免疫性疾病，例如多发性硬化。在一些优选的实施方案中，所述的无规共聚物包含酪氨酸(Y)、苯丙氨酸(F)、丙氨酸(A)和赖氨酸(K)(YFAK共聚物)。在另一些实施方案中，所述的无规共聚物是共聚物1(YEAK)。本专利技术并不受任何具体的无规共聚物或给药方式限制。本专利技术还提供用于治疗疾病的试剂盒。本专利技术的一个方面提供用于治疗自身免疫性疾病的试剂盒，其包含(i)包含无规共聚物的组合物和(ii)用于将该组合物在至少24小时或更优选36或48小时或更长的时间间隔的条件下给药到受试者的用法说明。在优选的实施方案中，所述的组合物被配制成用于皮下注射的制剂，所述的无规共聚物为YFAK或共聚物1，并且所述疾病为自身免疫性疾病，例如多发性硬化，特别是复发-缓解型多发性硬化。本专利技术进一步提供用于制备治疗疾病的药物的试剂。本文中公开的用于通过向受试者给药无规共聚物而治疗或预防疾病的所有方法可应用于所述无规共聚物在制备治疗那种疾病的药剂的应用中。因此，本专利技术的一个方面提供无规共聚物在治疗受试者的疾病中的应用，其中所述的无规共聚物被配制成可向受试者在大于24小时、36小时或更优选至少48小时的时间间隔的条件下给药的制剂。在优选的实施方案中，所述的无规共聚物为共聚物1(YFAK)，并且所述疾病为自身免疫性疾病，例如多发性硬化，特别是复发-缓解型多发性硬化。本专利技术还提供经营医药商业(pharmaceutical business)的方法。附图说明图1说明共聚物给药对于EAE的疾病进展的作用。图2说明当用无规共聚物给药时，患有EAE的小鼠的存活率。图3说明抵抗在每天或每周剂量下给药的共聚物所产生的IgG抗体。图4说明抵抗在每天或每周剂量下给药的共聚物所产生的IgG1抗体。图5说明抵抗在每天或每周剂量下给药的共聚物所产生的IgG2b抗体。图6说明在治疗过程中抵抗共聚物的抗体效价的变化。图7说明在给药无规共聚物的小鼠中，抵抗PLP肽所产生的IgG1抗体。图8说明在给药无规共聚物的小鼠中，抵抗PLP肽所产生的IgG2b抗体。图9说明在给药无规共聚物的小鼠中，IL-13对IFNγ的比例。图10说明在给药无规共聚物的小鼠中，与TH1相关细胞因子相比TH2相关细胞因子的诱导偏差。专利技术详述I.总论本专利技术总体上涉及通过给药无规共聚物进行的疾病的治疗和预防，涉及无规共聚物在制备用于治疗疾病的药物中的应用，并涉及包含无规共聚物和用法说明二者的试剂盒。本专利技术还涉及自身免疫性疾病的治疗和涉及用于治疗疾病的长效无规共聚物制剂。本专利技术的一个方面提供治疗受试者的方法，其包括向所述的受试者给药有效量的无规共聚物的给药方案用于改善对可用所述无规共聚物治疗的疾病，所述有效量以大于36小时的时间间隔对所述的受试者递送。本专利技术相关的方面提供用于治疗受试者的方法，该方法包括向所述的受试者给药有效量的至少一种无规共聚物的给药方案用于改善可用所述无规共聚物治疗的疾病，所述的有效量的至少一种共聚物以大于24小时，特别是大于48小时的时间间隔对所述的受试者递送。在一个实施方案中，以大于24小时的时间间隔给药的所述无规共聚物的有效量为当每天给药时可有效的量。在相关的实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗可用无规共聚物治疗的疾病的方法，所述的方法包括对有需要的受试者给药有效量的无规共聚物的给药方案用于改善所述疾病，其中所述的无规共聚物包含摩尔进料比分别为约１．０∶１．０∶１０．０∶６．０的ＹＦＡＫ（Ｌ－酪氨酸、Ｌ－苯丙氨酸、Ｌ－丙氨酸和Ｌ－赖氨酸），所述的无规共聚物通过固相化学合成并且长度为５２个氨基酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯拉斯穆森，张建新，萨姆鲍德温，埃里克扎内利，余北，杜斯坦伯尼恩，基思约翰逊，
申请(专利权)人：肽免疫公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]