用于组合治疗的包封放射性核素和细胞毒性剂的脂质体制造技术

本发明专利技术涉及包括脂质体的细胞毒性剂，其中脂质体包囊包含至少一种α发射放射性核素和至少一种其它治疗剂尤其是化疗剂的溶液。本发明专利技术也提供制备这种细胞毒性剂的方法、应用所述药剂治疗尤其是治疗癌症的方法，和它们在制备药物中应用的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及脂质体制剂，尤其涉及在α发射放射性核素组合治疗中使用的脂质体。增生性疾病或肿瘤疾病例如癌症的治疗通常需要给药细胞毒性剂，以选择性地清除显示出不受控制的或不想要的增长模式的细胞和细胞群体。就局部的赘生物例如实体瘤而言，外科手术可用于除去大块体积的不想要的细胞，但逐渐地，其与局部、部位和/或全身性细胞毒性剂的治疗组合使用以最小化切除的组织重复出现的危险和其含量。就分散性肿瘤疾病例如转移性癌症而言，外科手术通常不能用作单独的治疗方式，部位或全身性细胞毒性剂将典型地为治疗方案的主要部分。因此，一直迫切需要出现新的和改善的细胞毒性系统，特别是适用于治疗肿瘤性疾病。多年来，β发射放射性核素已经用作癌症治疗的放射性药物中的细胞毒性剂。然而，近年来，也努力制备利用α发射体的抗瘤药剂。α发射体具有某些特征，其可用于区分它们与β-发射体，并在治疗中可能提供增加的功效。这些功效包括它们的较高能量和较少的组织范围。在生理学环境中，典型的α发射体的辐射范围通常小于100微米，仅等于几个细胞直径。这使得这些源很适合治疗包括微小转移的肿瘤，因为几乎没有辐射能可越过靶细胞，因此，使得对周围健康组织的破坏降至最小。相反，β粒子在水中的范围为1mm或更大。α粒子发射的能量也比β粒子、γ射线和X射线高，典型地为5-8MeV，或者为β粒子的5-10倍，且为γ射线能量的20倍或更高。因此，当与γ或β放射相比时，在非常短距离内大量能量的这一沉积赋予了α-辐射特别高的线性能量转移(LET)。这解释了α发射放射性核素另外的细胞毒性，也强加了为避免不能接受的副作用必需的放射性核素分布的控制水平和研究的紧迫需要。导致某些α发射放射性核素既作为细胞毒性剂非常适宜又作为在体内精确靶向的药剂具有挑战性的另一个因素是它们的子体核素的性质。特别地，许多α发射放射性核素形成原始核素和稳定的子体同位素之间某些α和/或β转换的衰变链的部分。当任意子体核素也是α发射体时，该核素也必须是靶向的和控制的，如果不是这样，则会通过在健康组织中的积累而引起不想要的毒性效应。不幸地是，物理和化学因素使得非常难于获得这种控制。当放射性核素衰变时，从化学上分析，产生的子体核素通常与原始同位素很不同。例如，镭-224为一种α发射体，但从化学上来分析，其为一种采用2+氧化态的碱土金属。然而，224Raα衰变的中间产物氡-220，其为一种惰性气体。因此，之前在控释、靶向药剂中稳定地保持镭母体离子的配位效应或螯合效应是不可能保持对氡子体的控制，从而其可在身体内扩散和在别处衰变。显然，当这些事件在身体内发生时，整链的进一步衰变时间可随着发生而不受任何控制。α衰变生成子体核素的物理效应也相当引人注目。α-粒子的氦核具有的相对原子量为4，其典型地以约2％的光速发射。显然，这可给予产生的子体核素大量能量，仅仅按照动量守恒来算，其可预期反冲超过100Km/s。显然，在核衰变链中，高速α-粒子的混合破坏力和给予大量子体核素的反冲可破坏化学键，促使核移出螯合，并在控制核衰减链中核进一步衰减结果的努力中引起许多问题。因此，只能提供很少的α衰变核可用于治疗的方法，因为在保持控制随后的衰变中存在困难。可在治疗中应用的某些发射α粒子的同位素的衰变链显示如下表1 表2 如从上表可看到的，如果使用在衰变链中比较高的α发射体，在到达稳定同位素之前，单个核存在有4或5次高能和高细胞毒性α衰变的可能。这可提供高效的靶细胞杀死。然而，这点的问题是，如果这些子体核素的命运不受控制，则每个在想要的作用位点衰变的母核可进一步在不希望的位点发生进一步的3或4次α衰变。这些核的能量非常高，但是它们急需对它们的分布进行物理和化学控制。已建议采用包括α发射金属核螯合的某些方法，但是这些方法通常不适于保持控制在任意具有一个或多个α发射子体核素的放射性同位素开始的整体衰变链，因为由于上述原因，简单的螯合作用不能保持控制这些子体核素。过去，已经建议某些方法来帮助控制α衰变后子体核素的分布，以使在治疗中可有效地靶向和使用α发射体。这些方法包括将α发射体结合到需要治疗的骨表面中，其中子体核素可保持俘获(例如WO 00/40275)，和将α发射体引入到脂质体中，如此反冲子体核素保持俘获(trapped)在脂质体的核心区(例如WO01/60417)。给药α发射放射性核素的进一步困难是组合物中α-射线和反冲子体核素的破坏作用。衰变事件的非常高能量不仅能从螯合中释放出放射性核素，而且对制剂本身具有相当大的破坏作用。因此，即使放射性核素的半衰期只有几天，也要在立即给药前制备药物组合物，因为即使少量的放射性同位素衰变释放的破坏能就可破坏组合物的剩余部分。近年来，其中已经提高了肿瘤性疾病尤其癌症的治疗效果的一个方法是引入了组合治疗的想法。组合治疗的想法为同时或以相对快速连续使用用于抗击不想要的细胞群体的两种或多种药物或方法。如此，通过第一次治疗方法消弱的靶细胞可通过随后的方法更容易地被杀死。另外，当两种或多种组合使用的治疗方法的治疗效果累加或优选大于累加时，其副作用可以累加或优选小于累加。因此，使用患者可允许的治疗方案可提供更大的治疗效果。一种提供组合治疗的最有效的方法为制备含有多于一种活性方式的药物。这会引起用多于一个治疗剂同时治疗靶细胞。这可导致效果大于累加增加的效果，因为要存活的细胞必须经得起两种方式的同时攻击。同样地，对一种治疗方式具有某些抗性的任意亚群的靶细胞将更容易被其它方式彻底消灭，从而将会延迟对抗性的发展。目前，不存在产生如下治疗的有效方法其可控制和递送组合有相同的治疗递送系统中另一种治疗(尤其是细胞毒性剂的)药剂的高细胞毒性重金属发射α粒子的放射性核素和其子体同位素。这是因为将两种药剂混合入相同的分子将取决于俘获α发射体的螯合效应，其不适于保持控制子体核素。因此，迫切需要一种药物和递送系统，其可提供包括递送和控制重金属α发射体与同时递送在相同的治疗系统中的另一种药剂的组合。制备包含α发射放射性核素的有效组合药物面临的困难远远大于在制备例如β-发射体与其它治疗剂组合中面临的问题。这些困难中的一些为保持对如上所述的母核和子体核素的控制、局部α辐射的巨大和集中的破坏力和不能给药长寿命同位素的事实，因为这些辐射可引起对患者长期的损害。例如，就β-发射体而言，核反冲相对小，使得β-发射体能通过简单的螯合作用与另一种治疗剂配位。类似地，来自β发射的每单位体积沉积的能量为小于α发射的约四个数量级，因此，任意非常接近于α辐射的化学结构相对于接近β-发射体的在保持功能时必须能承受更大的损害。制剂方面增加了明显的困难。特别地，理论上，必须通过靶向药剂提供α发射体的有效和有力控制，所述药剂可以快速和方便地被负载，优选地，在″关注点(point ofcare)″或非常接近之前。在适宜的α发射体衰变之前，短期内不能进行有效的复合合成步骤。因此，α发射体与其它治疗的组合具有以前被认为是几乎不可能制备的，因为它们必须具有易于合成性，对放射性核素有有力控制和在延长的高能轰击下对另一种药物的破坏或损失具有制剂稳定性。本专利技术人现在出人意外地建立了可制备包含α发射重金属放射性核素和另外的治疗剂的脂质体。仍更出人意外地，他们发现的这些脂质体对高能量的α本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含脂质体的细胞毒性剂，其中所述的脂质体包封溶液，该溶液包含至少一种α发射放射性核素和至少一种其它治疗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伊拉森，托拉J乔纳斯多蒂尔，
申请(专利权)人：艾尔格塔公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]