联合化学疗法制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物、一种治疗用复合物制品以及一种试剂盒，包括空间位阻的铂配位化合物和非铂基底的抗癌剂以及药学上可接受的载体或稀释剂；涉及其使用以制造可抑制肿瘤细胞在患有肿瘤的人中生长的药物；涉及一种抑制肿瘤细胞在患有肿瘤的人中生长的方法，包括向此人施用有效的肿瘤细胞生长抑制量的本发明专利技术的此类治疗用复合物制品或药物组合物；特别地，当空间位阻的铂配位化合物是（ＳＰ－４－３）－（顺－氨基二氯－［２－甲基吡啶］铂（Ⅱ）或其前体药物，非铂基底的抗癌剂选自紫杉酚、吉西他滨、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ、Ｄｏｘｉｌ、５－ＦＵ和Ｔａｘｏｔｅｒｅ。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
联合化学疗法的制作方法本申请是国际申请号PCT/GB01/02060，国际申请日为2001年5月10日、中国国家阶段申请号01809337.X，名称为“联合化学疗法”的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及一种治疗用复合物制品以及一种含有与非铂基底的抗癌剂联合的空间位阻的铂配位化合物的试剂盒，同时涉及一种含有空间位阻的铂配位化合物和非铂基底的抗癌剂以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。本专利技术还涉及在患有肿瘤的人体中抑制肿瘤细胞生长的方法，包括向这些人施用肿瘤细胞生长抑制有效量的本专利技术的这类治疗用复合物制品或药物组合物。本专利技术还涉及使用如这里所定义的与非铂基底的抗癌剂联合的空间位阻的铂配位化合物，以便制造在患有肿瘤的人体中能抑制肿瘤细胞生长的药物。顺氯氨铂，或顺-二氯二氨铂(II)，是一种在治疗各种人类恶性实体瘤中已经使用了许多年的化学治疗剂，并且产生了广泛的作用。尽管顺氯氨铂被报道对难治的睾丸畸胎瘤和卵巢癌等肿瘤有抗肿瘤活性，但诸如肾损伤以及恶心和呕吐等副作用的发生最初是难以接受的。这种副作用已被减轻至一定的程度(例如，通过量用等渗的盐溶液增水缓解肾中毒，用3型5-羟色胺(5-HT3)拮抗剂对付恶心和呕吐)，但要有主要的合成途径以开发出毒性更可接受的铂类似物。最近，像卡铂(顺-二氨-1，1-环丁基二羧基铂(II))之类的铂类似物在治疗各种人类恶性实体瘤时显示出有化学治疗剂的功效。卡铂的神经毒性和对肾的毒性尽管比顺氯氨铂小，但仍会造成肾中毒，且较顺氯氨铂有明显的骨髓毒性。然而，尽管像顺氯氨铂和卡铂之类以铂为基底的药剂在人类中被广泛用作化学治疗剂，他们并不是对所有的病人或对所有类型的实体瘤都有疗效。此外，肿瘤对顺氯氨铂的耐药性或抗药性是成功治疗的主要障碍、这种抗药性通常被认为是固有的(例如，在治疗开始时即出现)或是获得的(例如，在化学治疗中发生)。对顺氯氨铂有固有抵抗力的典型的肿瘤是直肠癌和非小细胞肺癌，获得性抵抗力通常在卵巢癌或小细胞肺癌患者中被发现。如上所述，改进顺氯氨铂/卡铂的主要目的是克服抗药性。氨配基被二氨基环己烷(DACH)取代的药剂对顺氯氨铂抗性细胞系有疗效，这一发现导致开发了一系列的这类药剂。其中，奥沙利铂无论是作为单独药剂还是与5氟尿嘧啶(5-FU)复合，在晚期直肠癌中都显示出了活性。然而，奥沙利铂会产生严重的神经毒性，包括遇到寒冷时会导致面部感觉迟钝。也可能发生外周感觉神经病。除了这种神经毒性，这种药物不会造成明显的肾中毒，在晚期直肠癌的治疗中奥沙利铂代表了一种进步。然而，除了在克服顺氯氨铂抗性和减轻毒性副作用方面的进步外，铂抗癌剂领域缺少一种在临床重要的肿瘤范围内被证明有抗肿瘤活性、同时要有可接受的毒性的药剂。另外，目前对癌症患者的化学疗法的结果通常不能令人满意。已经研究了大量不同的方法以克服对顺氯氨铂的抗性，同时，铂相关毒性的预防也是值得考虑的。在各种肿瘤的治疗中，以铂为基底的化学疗法通常和一种或多种其它的药剂一起使用。例如，对于大多数SCLC患者，顺氯氨铂和依托泊甙通常是联合化学疗法最初的选择。卡铂可以代替顺氯氨铂而不损失疗效。在有限阶段的疾病中，在标准化学疗法中添加放射疗法会使存活率有一定改善，而在广泛阶段的疾病中，放射疗法不会提高存活率，但却起到了其重要的姑息作用。另一种人们感兴趣的复合物是顺氯氨铂加紫杉醇(paclitaxel)，这被用在晚期卵巢癌的治疗中。尽管复合物可能提供增强的效果，但由于以前的以铂为基底的抗癌剂的令人无法接受的毒性和其它的困难(比如，进程安排和对液体水合的需要)，使许多这类的复合物仍无法令人满意。因此，需要提高已知的化疗复合物(包括铂的复合体)对肿瘤细胞生长抑制活性的效果，以及/或提供一种方法以降低化学治疗剂的剂量从而减少对患者潜在或有害的副作用。尽管有这种需要，但在治疗癌症的复合物中增效并不常被发现。本专利技术的治疗复合产品、药物组合物以及用途和方法满足了这一需要。(SP-4-3)-(顺-氨基二氯-[2-甲基吡啶]铂(II)，以下称为ZD0473，是新开发的用来克服对顺氯氨铂的获得性抗性或重新抗性的空间抑制的铂的复合体。US5,665,771中有对SD0473的描述，其中说道“本专利技术的复合体可以单独使用或与其它的化学治疗剂(如顺氯氨铂)联合使用，可以作为单一的治疗或是治疗的一个过程，或是作为联合疗法的一部分与其它的药剂一起以克服或降低副作用或提高生物利用率，或是与其它的疗法(比如放射治疗)联合。”然而在US 5,665,771中并没有提到将这一专利技术中的任何复合体与其它的治疗剂联合使用可以产生令人吃惊的有益效果。在第35届美国临床肿瘤学家学会会议(1999年5月，亚特兰大)上，提出了包括ZD0473在内的单一治疗第一阶段试验的临时结果，它说明ZD0473的剂量限度毒性是骨髓的抑制，而没有明显的肾脏或神经毒性。对ZD0473而言，嗜中性白细胞减少和血小板减少都被观察到了，但恢复很快，且没有经过严重预处理的病人可以3个星期的间隔接受治疗。人们研究了累积贫血症和血小板减少症。没有关于外周神经毒性、耳毒性或肾毒性的临床相关证据。耳毒可能是成问题的，尤其是当使用顺氯氨铂时，因为它通常是不可逆的。对第二阶段研究推荐的剂量和疗程是最初每3星期120mg/m2。已用细胞毒剂(它会破坏骨髓干细胞)严重预处理的病人可能需要减小剂量且可能无法忍受每3星期一次的药物。然而，也有病人可以忍受较高的剂量，比如150mg/m2(目前推荐的剂量)，或是更高的剂量。在患有各种恶性肿瘤(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌、间皮瘤、头部和颈部的肿瘤以及乳房和卵巢的肿瘤)的病人中观察到了抗肿瘤活性的证据。人们研究了ZD0473以确定可对病人安全的药物的最大用量，检验机体如何处理药物以及确定剂量限度毒性的实质。没有想到且令人吃惊的是，我们现在发现，将ZD0473这种特殊的化合物与非铂基底的抗癌剂联合使用，其抗癌(抗细胞增殖)效果要明显优于ZD0473或单独使用的非铂基底的抗癌剂。ZD0473这种特殊的化合物中还包括在体内产生活性ZD0473的前体药物(例如，ZD0473的Pt(IV)三羟基、单氯、单氨前体药物)。本专利技术优选的实施方案涉及空间位阻的铂配位化合物(SP-4-3)-(顺-氨基二氯-[2-甲基吡啶]铂(II)。我们认为ZD0473(以及类似的空间位阻的铂(Pt(II)和Pt(IV))复合体，其中，如US5,665,771所描述的那样，ZD0473的2-甲基吡啶配基被其它的空间位阻的取代的胺所代替。在此并入US 5,665,771的相关定义和实施例以供参考)拥有目前的铂-细胞毒复合物中所缺乏的高度所需的活性和副作用，这使得它特别适合与非铂基底的抗癌剂联合使用。联合使用的特殊好处是，有令人满意的脊髓抑制特性但没有明显的神经毒性和肾毒性的ZD0473的复合物。因此，人们发现，当将像ZD0473这样的空间位阻的铂配位化合物和其它的非铂基底的化学治疗剂联合使用有利于治疗，由此，与单独使用每一个组分相比，这可能提高肿瘤细胞的生长抑制性。现在还发现，这种优点会使对这种空间位阻的铂配位化合物和/或其它的非铂基底的化学治疗剂需求剂量较单独使用每一个组分时要低。这样，当(例如)这种复合物在正常(非本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗癌有效量的（ＳＰ－４－３）－顺－氨基二氯－［２－甲基吡啶］铂（Ⅱ）（ＺＤ０４７３）或其前药和抗癌有效量的非铂抗癌剂在制造用于联合疗法的药物中的用途，所述药物能够在将上述量的药物给予癌症患者后提供抗癌效果，所述ＺＤ０４７３在非铂抗癌剂之前给予。

【技术特征摘要】
GB 2000-5-18 0011903.21.抗癌有效量的(SP-4-3)-顺-氨基二氯-[2-甲基吡啶]铂(II)(ZD0473)或其前药和抗癌有效量的非铂抗癌剂在制造用于联合疗法的药物中的用途，所述药物能够在将上述量的药物给予癌症患者后提供抗癌效果，所述ZD0473在非铂抗癌剂之前给予。2.抗癌有效量的(SP-4-3)-顺-氨基二氯-[2-甲基吡啶]铂(II)(ZD0473)或其前药和抗癌有效量的非铂抗癌剂在制造用于联合疗法的药物中的用途，所述药物能够在将上述量的药物给予癌症患者后提供抗癌效果，所述ZD0473和非铂抗癌剂同时给予。3.如权利要求2所述的用途，ZD0473和非铂抗癌剂在给药之前已组合在一起。4.如权利要求2所述的用途，ZD0473和非铂抗癌剂是联合给予的。5.抗癌有效量的(SP-4-3)-顺-氨基二氯-[2-甲基吡啶]铂(II)(ZD0473)或其前药和抗癌有效量的非铂抗癌剂在制造用于联合疗法的药物中的用途，所述药物能够在将上述量的药物同时和/或先后或分开给予癌症患者后提供抗癌效果，条件是，当所述非铂抗癌剂是紫杉醇或多烯紫杉醇且与ZD0473分开并在ZD0473之前给予时，多烯紫杉醇或紫杉醇在ZD0473之前约60分钟或60分钟以内给予。6.如权利要求1或5所述的用途，所述量的药物分开或先后给予。7.如权利要求5所述的用途，所述非铂抗癌剂在ZD0473之前给予。8.如权利要求7所述的用途，所述非铂抗癌剂在ZD0473之前约10-60分钟给予。9.如权利要求1-8中任一项所述的用途，所述癌症是实体瘤。10.如权利要求1-9中任一项所述的用途，所述癌症是肺癌、间皮瘤、卵巢癌、乳房癌、宫颈癌/子宫癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、胰腺癌、头与颈的癌症、肝癌、胃肠癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、皮肤癌、骨癌或肾癌、或者是卡波济氏肉瘤、淋巴瘤或白血病。11.如权利要求1-10中任一项所述的用途，所述非铂抗癌剂是拓扑异构酶I和/或II抑制剂，抗代谢物，蛋白激酶抑制剂，长春花碱，蒽环类制剂，烷基化剂，抗血管生成剂，抗激素药或抗HER-neu化合物。12.如权利要求1-11中任一项所述的用途，所述非铂抗癌剂是拓扑异构酶II抑制剂，细胞因子抑制剂，抗代谢物，长春花碱，蒽环类制剂或抗HER-neu化合物。13.如权利要求1-12中任一项所述的用途，所述非铂抗癌剂是依立替康，依托泊甙，替尼泊甙(teniposide)，易瑞沙(ZD 1839)，UFT，卡培他滨，吉西他滨，培美曲塞，长春瑞宾，阿霉素，多柔比星(doxorubicin)或赫塞汀。14.如权利要求1-10中任一项所述的用途，所述非铂抗癌剂是紫杉烷。15.如权利要求14所述的用途，所述非铂抗癌剂是紫杉醇或多烯紫杉醇。16.如权利要求14或15所述的用途，所述癌症是前列腺癌。17.如权利要求9或10所述的用途，所述癌症是结肠癌或直肠癌。18.如权利要求17所述的用途，所述非铂抗癌剂是5-FU。19.如权利要求1或5-8中任一项所述的用途，所述ZD0473配制为适...

【专利技术属性】
技术研发人员：MP史密斯，TC斯蒂芬斯，
申请(专利权)人：阿诺麦德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]