酒石酸托特罗定的制备方法技术

本发明专利技术包括制备酒石酸托特罗定的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术包括制备酒石酸托特罗定的方法。
技术介绍
托特罗定是用于治疗急迫性尿失禁和膀胱过度活动症其它症状 的毒蕈碱受体拮抗剂。当与足够强的酸反应时，托特罗定作为胺形 成酸加成盐。药学上可接受的盐包括无机酸和有机酸的盐。优选的 托特罗定的药学上可接受的盐为酒石酸盐，即L-酒石酸(R)-托特罗 定。L-(+)-酒石酸(+)-(R)-3-(2-羟基-5-曱基苯基)-N,N-二异丙基-3-苯基 丙胺的结构式如下式I所示。式I酒石酸托特罗定及其制备方法首次在美国专利号5,382,600中公 开。该'600专利公开了通过用三溴化硼脱去式II 二异丙基-[3-(2-曱氧 基曱基苯基)-3-苯基丙基]-胺的曱醚保护基，保持2-5天，然后用碱 萃取式m托特罗定^5咸，然后再用L-(+)-酒石酸的醇溶液拆分对映体， 制备托特罗定。式式II <formula>formula see original document page 6</formula>式III<formula>formula see original document page 6</formula>但是，该方法需要昂贵和危险的试剂例如三溴化硼；几天的反 应时间和不必要的反应步骤，例如在拆分托特罗定对映体前分离托 特罗定碱。美国专利号5,922,914公开了通过以下方法制备托特罗定用氬 化二异丁基铝(称为DIBAL-H)还原酮，得到式IV化合物，然后在曱 醇中经披钯碳，用二异丙胺和氢气将该化合物还原，得到式V托特 罗定盐酸盐，然后用碱萃取式III托特罗定碱，然后再用L-(+)-酒石 酸的醇溶液拆分对映体。式I此外，在 该溶剂无该方法需要昂贵和危险的试剂例如氢化二异丁基铝。拆分步骤前，萃取式m托特罗定碱，使用二氯曱烷溶剂法用于大规模生产。二氯甲烷的密度大于水；因此，在同一反应器 中无法完成加入L-酒石酸前所进行的萃取。美国专利号6,822,119 (WO公布号03/014060)通过醚裂解制备托 特罗定，该方法包括用氬溴酸、三溴化硼或催化氢化，然后亲核取 代，得到含托特罗定氢溴酸盐的产物混合物。<formula>formula see original document page 7</formula>式I但是，该方法需要约2天或3天完成反应。该'119专利未提供 有关拆分步骤的信息。因此，本领域中需要制备酒石酸托特罗定的方法，该方法能够 克服以上专利方法的局限性。专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术包括制备式m托特罗定碱的方法，式LII该方法用碱和选自以下的溶剂洗涤托特罗定HBr:水、C2.5酯、C2.6 醚、<37.1()芳烃及其混合物。在另一个实施方案中，本专利技术包括通过式III托特罗定碱的旋光 拆分方法，得到式I酒石酸R-托特罗定的方法，式I该方法用l-酒石酸的Cm醇溶液和式ni托特罗定碱的溶剂溶液，所 述溶剂选自水、Cw酯、(:2.6醚、c^。芳烃及其混合物。在又另一个实施方案中，本专利技术包括通过以下步骤制备式i酒石酸R-托特罗定的方法使式II (N，N-二异丙基-[3-(2-甲氧基-5-曱基 苯基)-3-苯基丙基]-胺)富马酸盐<formula>formula see original document page 8</formula>或其式IIa盐的曱醚裂解；用碱和选自以下的溶剂洗涤水、Cw酯、(32.6醚、C^。芳烃及其混 合物；用酒石酸溶液进行旋光拆分，形成酒石酸托特罗定；和使酒 石酸R-托特罗定结晶。<formula>formula see original document page 8</formula>专利技术详述本专利技术包括制备式III托特罗定碱的方法，<formula>formula see original document page 8</formula>用碱和选自以下的溶剂洗涤托特罗定HBr:水、(32.5酯、(32.6醚、C. 芳烃及其混合物。可通过以下步骤洗涤托特罗定HBr:使托特罗定HBr与碱和选 自以下的溶剂混合水、Cw酯、Cw醚、C7.1()芳烃及其混合物，形 成混合物，优选将混合物在约15。C-约3(TC，更优选在约2(TC-约25 。C下保持约15分钟-约30分钟，更优选同时搅拌，然后回收式III托 特罗定石威。优选，C^酯是乙酸乙酯或乙酸异丁酯。优选的(32_6醚是二异丙 基醚。优选，Cw。芳烃是曱苯。更优选，溶剂是乙酸乙酯。优选，碱是有机碱或无机碱。优选的有机碱是三乙胺、二异丙 基乙胺、吡啶或吗啉。优选，4安水溶液的形式加入无机石威。优选， 无机碱是碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。优选的碱金属氬氧化物 是氢氧化钾或氬氧化钠。优选的碱金属碳酸盐是碳酸钾或碳酸钠。 更优选，无机-威是氢氧化钾。最优选的碱是氢氧化钾。优选，在搅拌的同时加入石咸。可通过将有机层分离和用水洗涤，回收式III托特罗定碱。 本专利技术还包括通过式III托特罗定碱的旋光拆分法，得到式I酒 石酸R-托特罗定的方法，l-(+)-酒石酸式I该方法用L-酒石酸的CM醇溶液和式III托特罗定碱的溶剂溶液，所述溶剂选自水、Cw酯、0:2.6醚、Cw。芳烃及其混合物。 优选，直接从式ni托特罗定碱溶液中拆分式i的R-托特罗定。 优选，Cm醇是乙醇或甲醇，更优选乙醇。优选，C2.5酯是乙酸乙酯或乙酸异丁酯。优选的(32-6醚是二异丙基醚。优选，Cwo芳烃是曱苯。更优选，溶剂是乙酸乙酯。可将L-酒石酸溶液加入托特罗定碱溶液中，或可将托特罗定磁^ 溶液加入L-酒石酸溶液中。可一夸L-酒石酸溶液一次性全部加入托特罗定碱溶液中， 一次性表示同时或在一段时间内。如果加入时间延长，优选加入时间小于3小时。可在约室温至约7CTC下，将反应溶液合并，优选在约室温下将溶液合并，得到浆状物。可将浆状物冷却至5'C至约-5'C,保持约5-约17小时。可将浆 状物过滤，洗涤，干燥，得到酒石酸托特罗定。优选，用抽滤使浆 状物过滤，用冷乙醇洗涤两次，和在6(TC下真空干燥约3-约14小时。 酒石酸R-托特罗定可在无水乙醇中重结晶。该过程可分步或同时进行，即在拆分步骤前不分离托特罗定碱。 优选，在旋光拆分前同时进行该过程。与通过现有技术方法得到的产品相比，本专利技术制备基本上纯的 式I酒石酸托特罗定的方法无需昂贵和危险的试剂和延长的反应时 间，即可完成。另外，在本专利技术方法中，在拆分对映体得到需要的(R)-托特罗定对映体前，无需分离托特罗定碱。通过使用例如无水氢渙 酸的乙酸溶液避免了使用危险试剂，对于醚裂解来讲，无水氲溴酸 的乙酸溶液容易处理。另外，本专利技术方法通过在同一发应器中萃取 托特罗定碱和拆分对映体，制备(R)-托特罗定对映体，无需分离托特 罗定碱中间体。因此，本专利技术方法成本效率佳，可适用于工业化规 模生产。按美国专利号5,382,600中所述制备托特罗定，该专利通过引用 结合到本文中。本专利技术还包括通过以下步骤制备式I酒石酸R-托特罗定的方法 使式II (N，N-二异丙基-[3-(2-曱氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基]-胺)富马酸盐<本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅲ托特罗定碱的方法，＊＊＊式Ⅲ所述方法用碱和选自以下的溶剂洗涤托特罗定ＨＢｒ∶水、Ｃ↓［２－５］酯、Ｃ↓［２－６］醚、Ｃ↓［７－１０］芳烃及其混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-6-14 60/690,823;US 2005-1-10 60/642,8661.一种制备式III托特罗定碱的方法，式III所述方法用碱和选自以下的溶剂洗涤托特罗定HBr水、C2-5酯、C2-6醚、C7-10芳烃及其混合物。2. —种得到式I酒石酸R-托特罗定的方法，所述方法使用L-酒石酸的Cm醇溶液和式III托特罗定碱的溶剂 溶液，所述溶剂选自水、Cw酯、(32.6醚、C^。芳烃及其混合物。3. —种制备式I酒石酸R-托特罗定的方法，所述方法使式II (N,N-二异丙基-[3-(2-曱氧基-5-曱基苯基)-3-苯基丙基]-胺)富马酸盐式n或其式IIa的盐的曱醚裂解；<formula>formula see original document page 3</formula>式IIa用碱和选自以下的溶剂洗涤水、(:2.5酯、〇2.6醚、CV,。芳烃及 其混合物；进行旋光拆分；和使酒石酸R-托特罗定结晶。4. 权利要求l、 2或3的方法，其中所述C2.s酯是乙酸乙酯或乙 酸异丁酯。5. 权利要求4的方法，其中所述C2.5酯是乙酸乙酯。6. 权利要求l、 2或3的方法，其中所述(^2.6醚是二异丙基醚。7. 权利要求l、 2或3的方法，其中所述Cw。芳烃是曱苯。8. 权利要求1的方法，其中通过使托特罗定HBr与碱和溶剂混 合，得到混合物，所述溶剂选自水、Cw酯、<:2-6醚、C^。芳烃及其 混合物。9. 权利要求8的方法，其中将所述混合物在约15。C-约30。C下 保持约15分钟至约30分钟。10. 权利要求9的方法，其中将所述混合物在约2(TC-约25。C下 保持约15分钟至约30分钟。11. 权利要求8的方法，其中保持所述混合物的...

【专利技术属性】
技术研发人员：LZ科瓦奇，C绍博，EM莫尔纳恩，C辛格，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[]