用于治疗蛋白聚集疾病的含鲨肌醇衍生物的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了包含鲨－肌醇化合物的组合物、方法和用途，所述鲨－肌醇化合物在包括蛋白折叠和／或聚集紊乱、和／或淀粉样蛋白形成、沉积、蓄积或存留在内的疾病和／或病症的治疗中提供了有益的效果。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗蛋白聚集疾病的含鲨肌醇衍生物的组合物和方法用于治疗蛋白聚集疾病的含鲨肌醇衍生物的组合物和方法 专利
本专利技术总体上涉及鲨肌醇4b合物和组合物、该组合物的方法和用 途，特别是治疗以异常蛋白折叠和/或聚集、或淀粉样蛋白形成、沉 积、蓄积或存留为特征的病症的方法。
技术介绍
多条证据表明，淀粉样蛋白(3-肽(A(3)神经毒性寡聚/前原纤维聚集体 的蓄积，是Alzheimer病(AD)发病机理中的核心事件[1,2]。引导人们试 图通过阻断A(3的产生(用p-或，分泌酶抑制剂)，加速其消除，或防止其 聚集和毒性，来开发新疗法。抗A(3疗法来治疗AD的潜在用途，已从 疫苗的临床试验中得到了试验性的支持，表明一小组的AD患者在临床 上和神经病理学上得到改善[3,4]。但是，抗-A(3疫苗还在一些患者中诱 导出T细胞介导的脑-脊髓膜炎，使得这种疫苗不适于广泛的临床应用 [5]。不仅如此，A(3疫苗在一些小鼠模型中显示出能够通过抗体介导的 对A(3原纤维形成和毒性的抑制起作用[6,8]。因此，希望能够鉴别出小 分子A(3抑制剂，从而避免免疫疗法的潜在风险。 专利技术概述本专利技术提供了组合物，特别是药用组合物，其中包含的鲨肌醇化 合物能在本文所述病症和/或疾病的治疗中提供有益的效果，特别是蛋 白折叠和/或聚集，和/或淀粉样蛋白形成、沉积、蓄积或存留方面的病 症。在一个方面，本专利技术提供了药用组合物，其中包含一种或多种鲨肌 醇化合物，其提供有益的效果，特别是治疗后还有持续的有益效果。本 专利技术组合物能够提供的有益的效果包括提高疗效，特别是持续的疗效。本专利技术同时提供了药用组合物，目的是用来给予患者以提供有益 效果，特别是持续的有益效果，该组合物包含鲨肌醇化合物，特别是纯 鲨肌醇化合物，尤其l基本纯的篁肌醇化合物，任选包含一种或多种药 学可接受载体、赋形剂或溶々某。本专利技术同时提供了用于治疗疾病和/或病症的药用组合物，该组合 物包含治疗有效量的鲨肌醇化合物，以在药学可接受载体、赋形剂或溶 媒中提供持续的有益效果。一方面，提供了含鲨肌醇的药用组合物，该组合物适于给予患者 以提供持续的有益效果来治疗疾病和/或病症。在一个实施方案中，组 合物以一定的形式给予患者，从而抑制、减轻或逆转患者的Ap原纤维装配或聚集、Ap毒性、异常蛋白折叠、聚集、淀粉样蛋白形成、沉积、 蓄积或存留，和/或加速预先形成的原纤维解聚。具体而言，该组合物 的形式能够破坏聚集的A(3或Ap寡聚体；提高或恢复长时程增强；保持 突触的功能；抑制、降低或逆转A(3诱导的进行性认知衰退和脑淀粉样 蛋白斑病变；改善认知；延长生命；减少脑Ap的蓄积；减少脑淀粉样 蛋白斑的沉积；减少脑内可溶性A(3寡聚体；降低神经胶质活性；消 炎；和/或延緩认知衰退，特别是能够在治疗结束后持续一段时间。本专利技术涉及包含鲨肌醇化合物的组合物，该组合物提供了有益的 效果，特别是持续的有益效果，用于治疗疾病和/或病症，特别是以淀 粉样蛋白沉积为特征的疾病和/或病症，尤其是阿尔茨海默病。另一方面，本专利技术描绘了包含鲨肌醇化合物的组合物的特征，一 定剂量的含鲨肌醇化合物能有效破坏聚集的Aj3或A(3寡聚体；提高或恢 复长时程增强；保持突触的功能；抑制、降低或逆转A(3诱导的进行性 认知衰退和脑淀粉样蛋白斑病变；改善认知；延长生命；减少脑A(3的 蓄积；减少脑淀粉样蛋白斑的沉积；减少脑内可溶性Ap寡聚体；降低 神经胶质活性；消炎；和/或延緩认知衰退，特别是在给药后还能持续 一段时间。该组合物可以在药学可接受载体、赋形剂或溶:碟中。本专利技术还提供了制备包含一种或多种鲨肌醇化合物的稳定组合物的 方法，该组合物能够提供有益的效果，优选治疗后持续的有益效果。本 专利技术还提供了制备包含一种或多种纯的，特别是基本纯的鲨肌醇化合物的稳定组合物的方法，该组合物能够提供有益的效果，优选治疗后持续 的有益效果。组合物制备完成后，可以将其置于合适的容器中，并标示 适应症。为了本专利技术组合物的给药，这类标签应标出用法、用量和给药 频率。用于本专利技术的鲨肌醇化合物可以是前药形式，可在体内转化为活 性化合物。举例而言，前药包含可裂解基团，给予受试者后裂解基团发 生裂解，提供活性(如治疗活性)化合物，或中间体化合物，然后产生活 性化合物。可裂解基团可以是酶法或非酶法去除的酯。用于本专利技术的鲨肌醇化合物可任选包含与化合物相互作用的载 体。载体可包括聚合物、碳酸酯或肽，或其组合。该载体可被例如一个 或多个烷基、囟素、巯基、羟基或氨基取代。一方面，本专利技术提供了饮食补充剂组合物，该组合物包含一种或 多种豊肌醇化合物或其营养学可4妄受的衍生物。 一方面，本专利技术提供了 供哺乳动物用，特别是供人用的用来改善记忆的饮食补充剂，该添加剂 包含篁肌醇化合物或其营养学可接受的衍生物。另一方面，本专利技术提供 了 一种添加剂，该添加剂包含豊肌醇化合物或其营养学可接受的衍生 物，以减緩受试者精神病进程的恶化，或改善其记忆，尤其是短时记 忆。本专利技术饮食补充剂优选味道宜人，可被机体有效吸收，并提供实质 性治疗效果。本专利技术同时提供制备包含鲨肌醇化合物的市售制剂的方法。 一方面，以治疗或预防性目的给予受试者篁肌醇化合物，特别是 纯或基本纯的鲨肌醇化合物，以及本专利技术的组合物，以治疗本文公开的 疾病和/或病症，特别是以淀粉才羊蛋白形成、聚集或沉积相关的疾病和/ 或病症。不希望被任何特定的理论束绰，所述化合物和组合物可用来改善疾病的病程，机理包括但不限于预防、降低、逆转和/或抑制A(5原 纤维或Ap寡聚体装配或聚集、Ap毒性、A(342水平、异常蛋白折叠或 聚集、淀粉样蛋白形成、沉积、蓄积或存留，和/或淀粉样蛋白脂质相 互作用；预防、降低、逆转和/或抑制Ap诱导的神经变性或细胞毒性；加速预形成的原纤维的分解；破坏或解聚聚集的A(3或A(3寡聚体；提高 或恢复长时程增强；保持突触的功能；提高Ap从脑中的清除；增加A卩 的降解；和/或预防、降低、逆转和/或抑制脑A(3的蓄积；减少脑淀粉样 蛋白斑的沉积；减少脑内可溶性A(3寡聚体；降低神经胶质活性；消 炎；和/或延緩认知衰退。本专利技术还精心设计了包舍至少一种鲨肌醇化合物的组合物的用 途，用于制备预防和/或治疗疾病和/或病症的药物。本专利技术该提供了本 专利技术的药用组合物在制备治疗和/或预防疾病和/或病症药物中的用途。本专利技术提供了治疗和/或预防疾病和/或病症的方法，包括给予受试者 治疗有效量的一种或多种鲨肌醇化合物以提供有益的效果。 一方面，本 专利技术提供了一种治疗，该治疗在治疗后还产生持续的有益效果。本专利技术还包括补充健康人饮食的方案，方法为给予人鲨肌醇化合 物或包含鲨肌醇化合物的组合物或其营养学可接受衍生物和可接受栽体 的饮食补充剂。本专利技术还包括补充健康人饮食的方案，方法为每天给予 人罝肌醇化合物或其营养学可接受的衍生物。本专利技术同时提供包含一种或多种鲨肌醇化合物或本专利技术药用组合物 的药盒。 一方面，本专利技术提供预防和/或治疗疾病和/或病症的药盒，该 药盒包含的组合物中含有一种或多种鲨肌醇化合物、载体和使用说明。 该药盒的组合物中还可包含药学可接受载体、赋形剂或溶媒。本领域技术人员根据以下附图和详述应对本专利技术的这些以及其它方 面、特征和优势了然于心。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药用组合物，所述组合物包含一种或多种治疗有效量的式Ⅰａ或式Ⅰｂ的鲨－肌醇化合物＊＊＊或其中一、二或三个羟基被取代基置换而构型保持不变的式Ⅰａ或式Ⅰｂ化合物，或其药学可接受盐，以在异常蛋白折叠和／或聚集，和／或淀粉样蛋白形 成、沉积、蓄积或存留为特征的病症的治疗中提供有益的效果。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-11-17 60/628,8401.一种药用组合物，所述组合物包含一种或多种治疗有效量的式Ia或式Ib的鲨-肌醇化合物或其中一、二或三个羟基被取代基置换而构型保持不变的式Ia或式Ib化合物，或其药学可接受盐，以在异常蛋白折叠和/或聚集，和/或淀粉样蛋白形成、沉积、蓄积或存留为特征的病症的治疗中提供有益的效果。2. 权利要求1的药用组合物，所述组合物包含式Ia或式Ib的化 合物，其中一、二或三个羟基被以下取代基置换氢；烷基；酰基；烯 基；环烷基；囟素；-NHR1,其中R1为氢、酰基、烷基或-R2113,其中 W和R3可相同或不同并表示酰基或烷基；-P(W, -SR4,其中W为 氪、烷基或-03比和-OR3，其中RS为氢、烷基或-SC^H。3. 权利要求1的药用組合物，所述组合物包含式Ia或式Ib的化 合物，其中一个或多个羟基被以下取代基置换烷基；酰基；烯基；-NHR1，其中W为氢、酰基、烷基或-R2113,其中112和Rs可相同或不同 并表示酰基或烷基；-SR4，其中R为氲、烷基或-03仏或-OR3，其中 R3为氬、烷基或-SC^H。4. 权利要求1的药用组合物，所述组合物包含式Ia或式Ib的化 合物，其中一个或多个羟基被-SR置换，其中W为氢、烷基、-0^或-S03H。5. 前述权利要求中任一项的药用组合物，其中所述化合物包含与 该化合物相互作用的载体。6. 前述权利要求中任一项的药用组合物，其中所述化合物为前药形式。7. 前述权利要求中任一项的药用组合物，其中所述有益的效果包 括一种或多种以下效果降低、逆转或抑制A(3原纤维装配或聚集、Ap 毒性、A(M2水平、异常蛋白折叠、聚集、淀粉样蛋白形成、沉积、蓄 积或存留，和/或淀粉样蛋白脂质相互作用，和/或加速预形成的原纤维 的分解。8. 前述权利要求中任一项的药用组合物，其中所述有益的效果包 括一种或多种以下效果破坏聚集的A(3或Ap寡聚体；提高或恢复长时 程增强；保持突触的功能；抑制、降低或逆转AP诱导的进行性认知衰 退和脑淀粉样蛋白斑病变；改善认知；延长生命；减少脑A(3的蓄积； 减少脑淀粉样蛋白斑的沉积；减少脑内可溶性A(3寡聚体；降低神经胶 质活性；消炎；和/或减緩认知衰退。9. 前述权利要求中任一项的药用组合物，其中所述疾病为导致|3-片层、原纤维和/或聚集体或寡聚体中蛋白、蛋白片段和肽沉积的中枢 或外周神经系统病症或系统器官病症。10. 权利要求8的药用组合物，其中所述疾病的特征为淀粉样蛋白 沉积。11. 权利要求1的药用组合物，其中所述疾病为Alzheimer氏病、 Down氏综合征、拳击员痴呆、多系统萎缩、包涵体肌炎、遗传性脑出 血伴随Dutch型淀粉样变性、C型Nieman-Pick病、脑(3-淀粉样蛋白血 管病、痴呆伴随皮层基底变性、2型糖尿病淀粉样变性、慢性炎症的淀 粉样变性、恶性及家族性地中海热的淀粉样变性、多发性骨髓瘤和B细 胞恶液质的淀粉样变性、朊病毒蛋白病的淀粉样变性、Creutzfeldt-Jakob 病、Gerstmann-Straussler病、库鲁病和痿痒病、伴随腕挖掘综合征的淀 粉样变性、老年心脏性淀粉样变性、家族淀粉样变性性多神经病或伴随 内分泌腺肿瘤的淀粉样变性。12. 前述权利要求中任一项的药用组合物，口服给药。13. 前述权利要求中任一项的药用组合物，其中所述疾病是Alzheimer氏病。14. 前述权利要求中任一项的药用组合物，用来口服给予一种或多 种鲨-肌醇化合物以治疗Alzheim...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔安妮麦克劳林，
申请(专利权)人：乔安妮麦克劳林，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]