生物活性组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种生物活性组合物，包括：（ｄ）ｐＨ敏感性生物活性剂（ｅ）可食用含羧酸组分和（ｆ）可食用碱性化组分，其中，所述两种组分和活性剂的比例提供的ｐＨ控制，使得：（ｉ）在３７±３℃的温度下，当４００ｍｇ所述组合物加入到２０ｍｌ　　０．０３３当量的盐酸中，ｐＨ值达到４～８，和（ｉｉ）在３７±３℃的温度下，当４００ｍｇ所述组合物加入到２０ｍｌ　　ｐＨ７的去离子水中，ｐＨ值小于８．５。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及生物活性组合物，特别涉及这样一种生物活性组合物，其对pH敏感，且 需要在胃部环境中或通过胃部环境发挥作用，从而有益于人民大众。
技术介绍
口服生物活性化合物的例子包括牛初乳(可用于缓解胃肠道疾病的症状)，初乳IgG 部分，超免疫牛初乳，超免疫蛋黄物质和其它在国际专利申请PCT/AU03/00348 (公布号 WO 03/080028)中描述的物质，这些物质整体引作参考。与pH敏感性生物活性物质相关的应用还存在不少质疑。在不同个体之间以及同一个 体一天中的不同时段，其胃部环境变化很大。例如，在深夜或早餐前，没有食物的胃部环 境的pH值在1.5—2之间，然而在餐后，胃部环境的pH值可以达到2-5之间，甚至更高。 而且，在由于年龄或药物导致的胃分泌物受抑制的个体中，胃部pH值也许在6 — 7之间。 另外， 一个人静止的胃液的体积可以在5—40ml之间、甚至更宽的范围内变化。已经有很多方法被提出，以提高pH敏感性生物活性物质的功效。以下文献、法案、材料、设备、文章和诸如此类的讨论在本说明书中仅用于为本专利技术 提供背景。其并不暗示或代表任何或所有这些物质形成在本申请的每一项权利要求的优先 权日之前的现有技术基础或本申请相关领域中的常识的部分。林德和迪特里希2001年提交的美国专利(专利号为6569453)，描述了一种对酸不稳 定的活性化合物的给药形式，包含质子泵抑制剂，例如奥美拉唑(omeprazole)。该配方没 有肠溶层，适合口服给药。该配方可以包括一种固醇，例如胆固醇，其与一种聚合物相结 合，该聚合物例如聚乙酸乙烯酯或PVP/乙酸乙烯酯共聚物。该配方的制备是通过将固醇 和聚合物溶解于合适的溶剂中，再将酸不稳定的质子泵抑制剂悬浮于其中，最后将获得的 悬浮液喷雾干燥。另一种方法是将酸不稳定活性组分与肠溶性包衣相结合，该包衣可快速溶解于胃部通 道之后的肠内的碱性溶液中。该方法在欧洲专利刊物EP-A-0 005 129， EP-A-0 166 287， EP-A-0 174 726和EP-A-0 268 956中被采用。当采用该方法时，活性成分通常被制备成碱 性盐的形式，或者与碱性物质配伍。用于制备包衣的物质典型的是具有自由羧基基团的物质，在剂型内部含有碱性成分的情况下，包衣的溶解可以由内而外进行。自由羧基基团可 以促进活性成分分解。因此有必要在包衣和核心物质之间设置一个隔离的中间层。林德和 迪特里希解决这一问题是通过构建一个基质密封来为抵御苛刻的酸性条件以提供保护。活 性组分需制成千燥形式，并与非水溶剂接触。上逑特点增加了成本和溶剂的使用，还会导 致许多生物活性物质的变性，特别是肽基物质的三级结构的变性。惠特尔等2000年申请的美国专利(专利号为6312712),教导了特定药物活性成分的 生物利用度可以通过将所述成分与环式糊精结合起来服用的方法来加以提高。该方法的使 用受限于与环式糊精具有适当反应，例如形成包合配合物，的活性成分。奥唐奈1996年申请的美国专利(专利号为5998216),描述了用于保持存在于体液中 的蛋白的完整性的稳定性配方。该稳定性配方中一个重要的成分是一种水溶性高效能缓冲 化合物。缓冲能力可以通过测量向缓冲液中加入的强酸或强碱的量所引起的pH的变化来 确定。高效能可溶性缓冲化合物包括TRIS,双碱基磷酸盐/单碱基磷酸盐，碳酸氢钠和三 乙醇胺。奥唐奈所提到的体液的范围包括血液，唾液，胸膜液，胃液，腹水和滑液。 由于不利的副作用，许多奥唐奈提到的缓冲液不能被用于长程治疗。 吴等1997年申请的美国专利(专利号为5851579),描述了一种含水的肠溶性包衣组 合物，该组合物包含一种碱溶性丙烯酸乳胶聚合物以及一种纤维素聚合物的铵盐或碱盐的 水溶液。上述的肠溶性包衣方法已被发现对于很多肽基生物活性物质存在问题。文德利希等1994年申请美国专利(专利号为6468959),描述了一种用于多肽，例如 胰岛素，的剂型。该剂型包含一种分散于多肽药物中的凝胶或凝胶衍生物基质。凝胶衍生 物带有足够的相反净电荷以形成伪凝聚体。这受限于能够与凝胶形成凝聚体或伪凝聚体的 生物活性物质， 一个倾向于排斥低分子量的生物活性物质的标准。重要的是，凝聚体物质 需要能在胃部pH和胃酶的双重不利条件下保护生物活性，这需要有效的优化和测试，也 许根本不能实现。A菲耶勒斯塔德-保尔森1995年申请的美国专利(专利号为5780434)，描述了一种 用于口服的、中小尺寸多肽的组合物，所述多肽例如抗利尿激素、后叶催产素及其类似物， 所述组合物包括多肽， 一种蛋白酶抑制剂和一种载体，该载体包含一种缓冲pH约为5的 缓冲剂，其中所述混合物为小于2mm的球体形式，所述球体以具有可分解的羧基基团(肠 溶性包衣)的聚合物包覆。肠溶性包衣的难点在前文中己经做了描述。该专利没有提供有 关所需的胃的最终pH值或其范围的信息。第5525634号美国专利描述了一种基质药物化合物，其中所述基质包括一种含糖聚合 物。该聚合物能在胃中抵抗化学和酶的降解作用，而在结肠中易被结肠细菌酶解。该专利 没有指导在胃环境中进行pH调节。国际专利公布号为WO 03/080082的PCT申请PCT/AU03/00348 (罗林和利希蒂)，描 述了一种提高不稳定的生物活性物质在不利环境中的生存能力的方法，包括形成一种生物 活性物质和哺乳动物初乳的混合物。该专利没有提供初乳以外任何其它物质的保护效果的 教导。众所周知，脱脂牛奶和/或蛋黄能够在不利环境下，例如冷冻和解冻，有效维持精子 的生存能力(Squire etal. (2004) in Theriogenology Sep 15; 62(6): 1056-65)。因此有必要提供一种用于pH敏感性生物活性物质的组合物，能够为广大范围内的、 具有不同胃部环境的不同个体提供良好的生物利用率。
技术实现思路
通过对pH敏感性生物活性物质的研究，我们提高了对于这些组分的要求的认识。我 们发现，对于这种组分的一部分要求是在酸性胃液中提供良好的碱性化活性，然而，如果 该组分没有导致中性胃环境变成pH超过8.5，优选的是8，的碱性，这将是非常有利的。 我们相信，后者的限制的出现，是因为胃的碱性波动(甚至是瞬间的波动)能导致消化酶 胃蛋白酶永久性失活(The Pharmacological Basis of Therapeutics-Goodman and Gillman, 5th edition, p960)。在抗酸剂的配方中，同时满足上述两种限制(低pH条件下的碱性化效果， 中性pH条件下的非碱性化效果)的要求没有出现，因为抗酸剂只在酸性(pH低于4)胃 液的人中使用。我们发现，pH不稳定的生物活性物质在胃部环境中最佳的表现可以包括维持胃部的 pH在4一5之间，而不是更高的pH值(例如pH7或8)，这是由于在高pH水平时，胃酸 的分泌速率显著提高。我们发现，使用一种含羧酸的组分以及一种含碱的组分，同时选择每一种组分的量， 能够在胃部环境非常酸的个体在服药时保护生物活性物质，同时可以避免低酸性或中性胃 部环境的个体在服药时的胃部碱性波动。通过这个方法，可以提高生物活性剂的生物利用 率，而没有破坏生物活性剂或使胃蛋白酶失活的风险。因此，本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物活性组合物，其特征在于包括：ａ）ｐＨ敏感性生物活性剂，ｂ）一种可食用含羧酸组分，和ｃ）一种可食用碱性化组分，其中，所述两种组分和活性剂的比例提供的ｐＨ控制，使得：（ｉ）在３７±３℃的温度下，当 ４００ｍｇ所述组合物加入到２０ｍｌ０．０３３当量的盐酸中，ｐＨ值达到４～８，和（ｉｉ）在３７±３℃的温度下，当４００ｍｇ所述组合物加入到２０ｍｌｐＨ７的去离子水中，ｐＨ值小于８．５。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-11-22 60/629,5591、一种生物活性组合物，其特征在于包括a)pH敏感性生物活性剂，b)一种可食用含羧酸组分，和c)一种可食用碱性化组分，其中，所述两种组分和活性剂的比例提供的pH控制，使得(i)在37±3℃的温度下，当400mg所述组合物加入到20ml 0.033当量的盐酸中，pH值达到4～8，和(ii)在37±3℃的温度下，当400mg所述组合物加入到20ml pH 7的去离子水中，pH值小于8.5。2、 如权利要求l所述的生物活性组合物，其特征在于，当400mg所述组合物加入到 20mlpH7的去离子水时，pH值小于8。3、 如前述权利要求中任一项所述的生物活性组合物，其特征在于，包括所述生物活 性剂和至少一种pH调节剂组分，该pH调节剂组分包含所述碱性化组分以及含羧酸组分 中的至少一种，所述碱性化组分和含羧酸组分中的另一种则存在于所述所述生物活性剂和 所述pH调节剂组分中的至少一种中。4、 如前述权利要求中任一项所述的生物活性组合物，其特征在于，包括一种生物活 性剂和一种pH调节剂，该pH调节剂同时含有所述可食用含羧酸组分和所述可食用碱性 化组分。5、 如权利要求1所述的生物活性组合物，其特征在于，所述组合物包括所述生物活 性剂、 一种含有所述碱性化组分的碱性化制剂，以及一种含有所述含羧酸组分的制剂。6、 如前述权利要求中任一项所述的生物活性组合物，其特征在于，所述生物活性剂 选自维生素、营养补充剂、生长促进剂、抗肿瘤制剂、口服疫苗、吸入剂、活体微生物、 肽、多肽、核苷酸、多核苷酸、核苷、蛋白质、糖蛋白、糖、复合碳水化合物、抗传染剂、 抗菌剂、消毒剂、防腐剂、抗抑郁药、精神活性剂、遗传修饰生物体和用作其它生物活性 物质的载体的感染剂，例如细菌载体(包括大肠杆菌、沙门氏菌、弧菌、乳酸菌、杆菌、 分枝杆菌、志贺氏杆菌)，病毒载体(包括腺病毒、痘病毒、杆状病毒、疱疹病毒、肠道 病毒、副粘病毒和正粘病毒)，植物载体(包括烟草、土豆和香蕉)，酵母载体，免疫球蛋 白，亲和纯化的免疫球蛋白抗体，包括抗疾病和疾病致病因子(如幽门螺旋杆菌、大肠杆 菌、杆菌、致病性耶尔森氏菌和过敏原)的抗体和片段，衍生物以及含有以上任一种的复 合物。7、 如权利要求1至6中任一项所述的生物活性组合物，其特征在于，所述生物活性 剂选自生长促进剂、口服疫苗、益生菌、抗菌剂、细菌载体、免疫球蛋白、抗体以及抗 体片段。8、 如前述权利要求中任一项所述的生物活性组合物，其特征在于，包括一种pH调节 剂，该pH调节剂含有所述含羧酸组分，所述含羧酸组分含有至少一种物质，该物质选自 乙酸，多元酸组分，氨基酸，或肽链，蛋白质或海藻酸，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，丙烯 酸和甲基丙烯酸中的一种或两种的共聚物，以及含有羧基的纤维素衍生物。9、 如前述权利要求中任一项所述的生物活性组合物，其特征在于，包括一种pH调节 剂，该pH调节剂具有一种含羧酸组分，该含羧酸组分包含初乳、柠檬酸和酒石酸中的至 少一种。10、 如权利要求8所述的生物活性组合物，其特征在于，所述含有所述羧酸组分的酸 性剂为牛初乳。11、 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，400mg的所述组合物含有 足够的可食用碱性化组分，以将20ml 0.033当量的盐酸的最终pH值提高至4或更高，优 选的最终pH为5或更高。12、 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括一种pH 调节剂，该pH调节剂含有一种碱性化组分...

【专利技术属性】
技术研发人员：格兰特托马斯罗林，戈特弗里德利希蒂，罗伊迈克尔罗宾斯布朗，
申请(专利权)人：阿纳迪斯有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]