免疫增强剂制造技术

以往所尝试的免疫疗法不一定获得满意的效果，仍要依赖抗癌药物或放射线对癌细胞的直接杀伤作用。本发明专利技术的目的是提供通过提高生物体原有的免疫力，与以往治疗方法相比副作用小，而且具有更好效果的治疗方法。即，本发明专利技术是以ＭＩＰ－１α或其功能性衍生物为有效成分的免疫增强剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及免疫增强剂，涉及例如有助于癌症治疗，预防癌症转 移或花粉症等免疫异常疾病的治疗的免疫增强剂。技术背景在生物体内，每天都会产生许多的癌细胞。多数情况下，产生的 癌细胞会被异常细胞清除系统及免疫系统清除。在衰老或艾滋病等免 疫疾病、免疫抑制剂的给药导致免疫机能降低时，则癌症发生率上升， 由此证明可通过免疫系统去除癌症。近年来，基于这一原理通过免疫 激活而根除癌症的免疫疗法日益受到瞩目。但是，现在进行的癌症免 疫疗法，多数情况下并不能充分诱导对于癌症的免疫，无法实现有效 的治疗。已知在对于癌症的免疫诱导中树突细胞发挥着重要的作用。我们已经发现，MIP-lot及其功能性衍生物具有在炎症局部或癌症局部集聚 树突细胞的能力，进而可以动员血液中数十倍级树突细胞的前体细胞 (Yoneyama H et al.， J Exp Med. Vol. 193 (1) pp. 35-49 (2001)， Zhang Y et al.， J Natl. Cancer Inst.， Vol. 96， pp. 201-209 (2004))。另外，已有报道在免疫诱导的小鼠模型中，MIP-lot在免疫 局部的表达能够引起树突细胞的集聚，诱导抗原特异性免疫(McKay PF et al.， Eur. J. i咖unol, ， Vol. 34， pp. 1011-1020 (2004))。 放射线疗法可与外科手术、化学疗法、激素疗法等相结合应用， 可用于抑制癌细胞的增殖和转移.但是，完全排除癌细胞是很困难的， 还会出现免疫系统的抑制、食欲减退、贫血、白细胞减少、血小板减 少等副作用。利用电子射线进行的定位放射线治疗中，对癌症组织局部进行治疗，因此副作用进一步降低，但很难根除癌细胞。因此，人 们希望开发能够发展、增强通过电子射线照射诱导到癌症组织中的炎症反应或对癌细胞特异的T细胞、树突细胞功能的更强力治疗方法。众所周知，癌症的转移现象是决定癌症患者预后的最重要因素。 但是，现实情况是尚未弄清楚转移的机理及确定有效的治疗方法。 虽然发现了一些与癌症转移直接、间接相关的机体成分，也制成了相 应的抗体，在癌症转移动物模型中显示一定程度的疗效，但是还不能 适用于人类。另外，已有的化疗制剂对固体肿瘤有效，但对于转移多 数不能显示抗癌作用这样的效果。另外，还存在有关抑制癌细胞转移 的药剂的开发尚没有太大进展的问题。针对这一现状，希望开发有效 地抑制癌细胞转移，改善癌症患者预后的药剂。MIP-1 cx (Macrophage Inflammatory Protein-lot)， 是属于由 约70个氨基酸组成的C-C趋化因子家族的分子。由活化的淋巴细胞、 单核细胞等产生释放，诱导树突细胞，单核细胞，Thl细胞等的游走。 已知MIP-lct是对于在未成熟树突细胞中出现的趋化因子受体CCR1、 CCR5的配体(例如，参见中野英树，细胞工学，Vol. 19， No. 9， 1304-1310 (2000))。已知具有与MIP-loc相同生物活性的MIP-loc功能性衍生物，例 如，对于MIP-loc，已知MIP-la的第26个Asp取代为Ala，氨基末 端由从Ser开始的69个氨基酸组成的MIP-1 ot变异体(以下称为 eMIP)。发现该MIP-lot变异体具有显著地改善的抗凝集功能，同时 具有与野生型同等的活性，对改善癌症化疗引起的血液中粒细胞减少 症的副作用进行了研究(E. Marshall et al., European Journal of Cancer, Vol. 34， No. 7， pp. 1023-1029 (1998))。已知用作为两亲性高分子一种的用部分丁基酯化苯乙烯-马来酸 共聚物化学修饰的新制癌菌素作为抗癌药(通用名称净司他丁斯酯) (特公平1 — 33119号)。已知其进入血液中后，基本选择性地集聚于 固体肿瘤中，并长时间保持在肿瘤内，显示所谓的EPR效果，因此可 作为癌症特异的靶向型抗癌药使用。另外，也已知用两亲性高分子进 行化学修饰了的多肽性激动剂或其功能性衍生物(WO01/83548 )。进 而，已知用聚乙二醇修饰的黄噪呤氧化酶对肿瘤细胞也显示EPR效果(特开平11 - 060499号)。在这些情况中，任何一种都是使用对肿瘤 细胞具有直接攻击性的物质达到抗肿瘤效果，就是通过使攻击性物质 在靶部位选择性集聚，以对正常的细胞或组织产生较小影响为目的。另外，已知通过用作为两亲性高分子的 一种的聚乙二醇衍生物修 饰蛋白质，可以延迟生物体内的清除，或降低抗原性(Yoshimoto et al. Jpn. J. Cancer Res. ， 77， 1264 (1986)， Abuchowski et al. ， Cancer Biochem. Biophys. ， 7， 175 (1984)，特开昭61 - 178926号公报, 特开昭62 - 115280号公报，特再表W096/28475号公报，特表平IO-513187号公报，特开平11 - 310600号公报，特表2000 - 517304号公 报)。进而，已知用聚乙二醇修饰了的白介素-1，白介素-6，干扰 素等(特开平5 - 117300号公报，特开平6 - 256394号公报，特开平 9 - 25298号公报)。
技术实现思路
如上所述，以往所尝试的免疫疗法不一定获得充分的效果，不得 不依赖由抗癌药或放射线等对癌细胞的直接攻击。本专利技术的目的是提 供通过提高生物体原有免疫力而与以往的治疗方法相比副作用小，而 且更有效的治疗方法。即，本专利技术人们，着眼于MIP-loc及其功能性衍生物，例如eMIP产生的的免疫力的增强作用，进而尝试用这些两亲性高分子化学修饰 这些物质，发现化举修饰后的物质其活性不仅未受阻碍，其活性还提 高，专利技术了以这些物质为有效成分的免疫增强剂，完成了本专利技术，因此，本专利技术是具有如下特征的免疫疗法用药物组合物(l)是 以MIP-lcx或其功能性衍生物为有效成分的免疫增强剂，进而，(2) 是在引发炎症状态下通过给予MIP-loc或其功能性衍生物用于治疗癌 症目的的免疫增强剂，其中，(3)作为引发炎症的手段，可以选择放 射线照射，给予佐剂，患部的冷冻和熔解，超声波照射等，(4)含有 (a)含有佐剂作为有效成分的药物和(b)含有以MIP-la或其功能 性衍生物作为有效成分的药物的免疫疗法用組合物，(a)及(b)同 时或经时给药。 另外，本专利技术为(5)为预防癌症转移的以MIP-loc或其功能性衍 生物作为为有效成分的免疫增强剂，或者，(6)为治疗免疫异常疾病 的以MIP-loc或其功能性衍生物作为有效成分的免疫增强剂，(7)免 疫异常疾病为花粉症的(6)记载的免疫增强剂。作为本专利技术中可使用的MIP-lot的功能性衍生物，(7)可以选择 eMIP,另外，(9)可以选择用两亲性高分子化学修饰了的MIP-lct或 eMIP。其中，(10)作为两亲性高分子，可以使用部分烷基酯化苯乙 烯-马来酸共聚物或聚乙二醇衍生物。 附图说明图l表示对3LL癌症小鼠并用eMIP和放射线疗法的效果。 图2表示电子射线放射后16天内eMIP引起的远位效果增强作用 的改变。图3表示电子射线本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种免疫增强剂，其特征是以ＭＩＰ－１α或其功能性衍生物作为有效成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2005-1-31 023224/2005;JP 2005-9-14 266381/20051.一种免疫增强剂，其特征是以MIP-1α或其功能性衍生物作为有效成分。2. 权利要求1中记载的癌症治疗用免疫增强剂，其特征是在发生 炎症的状态下给予MIP-1 (x或其功能性衍生物。3. 权利要求2中记载的癌症治疗用免疫增强剂，其特征是炎症发 生的手段选自放射线照射，给予佐剂，患处的冻结熔解，超声波照射。4. 一种免疫疗法用药物组合物，其特征是包含(a)含有以佐剂 为有效成分的药物与(b)含有以MIP-1 oc或其功能性衍生物为有效成分 的药物，(a)及(b)同时或经时给药。5. 权利要求1中记栽的免疫增强剂，其特征是为了预防癌症转 移，给予MIP-la或其功能性衍生物。6. 权利要求1中记载的免疫增强剂，其特征是为了治疗免疫异常 疾病，给予MIP-lct或其功能性衍生物。7. 权利要求1~6中任一项记栽的免疫增强剂，其特征是MIP-1 oc的功能性衍生物为eMIP。8. 权利要求1~6中任一项记载的免疫增强剂，其特征是MIP-1 ct的功能性衍生物为用两亲性高分子化学修饰了的MIP-loc或eMIP。9. 权利要求1 ~ 6中任一项记载的免疫增强剂，...

【专利技术属性】
技术研发人员：金崎士朗，玉谷卓也，
申请(专利权)人：艾菲克特细胞研究所股份有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]