基本上纯的酒店酸托特罗定及其制备方法技术

本发明专利技术提供基本上纯的托特罗定。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基本上纯的酒石酸托特罗定及其制备方法基本上纯的酒石酸托特罗定及其制备方法相关申请本申请要求2005年1月10日提交的美国临时专利申请号 60/642,866和2005年6月14日提交的60/690,823的权益，其内容通 过引用结合到本文中。专利
本专利技术包括基本上纯的酒石酸托特罗定。托特罗定是用于治疗急迫性尿失禁和膀胱过度活动症其它症状 的毒蕈碱受体拮抗剂。当与足够强的酸反应时，托特罗定作为胺形 成酸加成盐。药学上可接受的盐包括无机酸和有机酸的盐。优选的 托特罗定的药学上可接受的盐为酒石酸盐，即L-酒石酸(R)-托特罗 定。L-(+)-酒石酸(+)-(R)-3-(2-羟基-5-曱基苯基)-N,N-二异丙基-3-苯基 丙胺的结构式如下式I所示<formula>formula see original document page 5</formula>式IPharmacia & Upjohn在市场上以Detrol LA⑧名称销售酒石酸托特 罗定，其中片剂HPLC分析表明存在很多杂质，如表1所示。RRT 为HPLC上的相对保留时间。表1:专利技术背景<table>table see original document page 6</column></row><table>酒石酸托特罗定及其制备方法首次在美国专利号5,382,600中公 开。该'600专利公开了通过用三溴化硼脱去式II 二异丙基-[3-(2-曱氧 基曱基苯基)-3-苯基丙基]-胺的曱醚保护基，然后用碱萃取式III托特 罗定碱，然后用L-(+)-酒石酸的醇溶液拆分对映体，来制备托特罗定。式II 式III托特罗定或任何活性药物成分(API)中不期望有杂质，在极端情 况下，用含API的剂型治疗，甚至可能对患者有害。除作为API有效期因素的稳定性外，在工业化生产过程中制备 的API的纯度显然是商品化所必需的条件。在工业化生产过程中引 入的杂质必须限制在极少量，优选基本上不存在。例如ICH Q7A指 南要求API生产商，通过在生产过程中规定原料质量；控制工艺参 数例如温度、压力、时间和化学计量比；和包括纯化步骤例如结晶、 蒸馏和液-液萃取，将工艺杂质控制在设定P艮度以下。化学反应的产物混合物很少是具有符合药用标准的足够纯的单 一化合物。在多数情况下，反应副产物和用于反应的助剂也存在于 产物混合物中。在处理API例如托特罗定的某些阶段中，必须分析 其纯度，通常通过HPLC或TLC分析，确定其是否适合继续处理和 最终用于药品。API无须绝对纯。而是根据确保API尽可能不含杂 质和因此在临床使用上尽可能安全的原则，设立纯度标准。如上所述，按照美国Food and Drug Administration指南建议，某些杂质的量 应限制在0.1%以下。通常，用光谱和/或另一种物理方法，然后结合例如色谱图中的 峰位置或TLC板上的斑点，鉴別副产物和助剂(统称杂质)。(&ra&/ p. 953, Strobel， H.A.; Heineman, W.R.， Chemical Instrumentation: A Systematic Approach (化学操作仪器 一种系统方法)，3rd dd. (Wiley & Sons: New York 1989))。然后，可通过例如其在色i普图中的相对位置 鉴别杂质，色谱图中的位置通常用在柱上进样至特定组分洗脱后通 过检测器之间的时间(分钟)测量。色语图中的相对位置称为保留时 间。因此，因为其药用，所以需要得到含低水平杂质的酒石酸托特罗定。在一个实施方案中，本专利技术包括式I酒石酸R-托特罗定它含总杂质按HPLC面积计小于约0.5%，优选总杂质按HPLC面积 计小于约0.3%。在另一个实施方案中，本专利技术包括酒石酸R-托特罗定，它含有 至少一种按HPLC面积计小于约0.1%,优选小于约0.02%的杂质， 这些杂质的相对保留时间为约0.18、 0.22、 0.33或0.50。在又另一个实施方案中，本专利技术包括用于分析酒石酸托特罗定 的HPLC方法，该方法包括使酒石酸R-托特罗定样品与1: 1 (体积/体 积)的乙腈水的混合物组合，纟寻到溶液；将溶液注射到Chromsep SS专利技术概述Spherisorb 3CN (100 x 4.6mm, 3 nm)柱(或类似的柱)上，温度保持在 约25。C;用乙腈緩冲液(20: 80)(称为洗脱液A)和緩沖液(称为洗脱 液B)的混合物作洗脱液，从柱上梯度洗脱样品约8 min，用UV检测 器(优选在215 nm波长处)测量有关样品中的杂质含量。在一个实施方案中，本专利技术包括药用组合物，该组合物包含通 过本专利技术方法制备的酒石酸托特罗定和至少一种药学上可接受的赋 形剂。在另一个实施方案中，本专利技术包括制备药物制剂的方法，该方 法包括使通过本专利技术方法制备的酒石酸托特罗定与至少 一种药学上 可接受的赋形剂组合。附图简述附图说明图1举例说明样品的系统适应性溶液的HPLC色谱图。专利技术详述如本文中使用，杂质由通过HPLC测得的它们的相对保留时间 (RRT)定义。本专利技术包括式I酒石酸R-托特罗定式I它含总杂质按HPLC面积计小于约0.5%，优选总杂质按HPLC面积 计小于约0.3%。本专利技术还包括酒石酸R-托特罗定，该酒石酸R-托特罗定含有至 少一种按HPLC面积计小于约0.1%,优选小于约0.02%的杂质，这 些杂质的相对保留时间为约0.18、 0.22、 0.33或0.50。本专利技术还包括用于分析酒石酸R-托特罗定的HPLC方法，该方 法包括使酒石酸R-托特罗定样品与1: 1 (体积/体积)的乙腈水混合 物组合，得到溶液；将溶液注射到Chromsep SS Spherisorb 3CN (100 x 4.6mm, 3 pm)柱(或类似柱)上，温度保持在约25°C;用乙腈緩沖液(20: 80)(称为洗脱液A)和緩沖液(称为洗脱液B)的混合物作洗脱液，从柱 上梯度洗脱样品约8 min,用UV检测器(优选在215 nm波长处)测量 有关样品中的杂质含量。优选，緩冲液为KEyP04水溶液，浓度为约0.02M和pH为约5。使用的洗脱液可以是洗脱液A和洗脱液B的混合物，其中A和 B的比例随时间变化，即梯度洗脱液。例如，在0分钟时，洗脱液含 100%洗脱液A和0%洗脱液B。在5分钟时，洗脱液含80%洗脱液 A和20%洗脱液B。在10分钟时，洗脱液含80%洗脱液A和20%洗 脱液B，在20分钟时，洗脱液含100。/。洗脱液A和On/。洗脱液B。与通过现有技术方法得到的产物相比，本专利技术制备基本上纯的 式I酒石酸托特罗定的方法不需要昂贵和危险的试剂和延长的反应时 间，即可完成。另外，在通过拆分对映体得到需要的(R)-托特罗定对 映体前，无须分离托特罗定碱。通过使用例如无水氢溴酸的乙酸溶 液避免了使用危险试剂，对于醚裂解来讲，无水氢溴酸的乙酸溶液 容易处理。另外，本专利技术方法通过在同一发应器中萃取托特罗定碱 和拆分对映体，无须分离托特罗定碱中间体，即可制备(R)-托特罗定 对映体。因此，本专利技术方法成本效率佳，可适用于工业化规模本文档来自技高网...

【技术保护点】
酒石酸Ｒ－托特罗定，所述酒石酸Ｒ－托特罗定含有总杂质按ＨＰＬＣ面积计小于约０．５％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-6-14 60/690,823;US 2005-1-10 60/642,8661. 酒石酸R-托特罗定，所述酒石酸R-托特罗定含有总杂质按 HPLC面积计小于约0.5%。2. 权利要求1的酒石酸R-托特罗定，所述酒石酸R-托特罗定含 有总杂质按HPLC面积计小于约0.3%。3. 酒石酸R-托特罗定，所述酒石酸R-托特罗定含有至少一种按 HPLC面积计小于约0.1%的杂质，所述杂质的相对保留时间为约 0.18、 0.22、 0.33或0.50。4. 权利要求3的酒石酸R-托特罗定，所述酒石酸R-托特罗定含 有按HPLC面积计小于约0.1%的杂质，该杂质通过HPLC测量，相 对保留时间为约0.18。5. 权利要求3的酒石酸R-托特罗定，所述酒石酸R-托特罗定含 有按HPLC面积计小于约0.1%的杂质，该杂质通过HPLC测量，相 对保留时间为约0.22。6. 权利要求3的酒石酸R-托特罗定，所述酒石酸R-托特罗定含 有按HPLC面积计小于约0.1%的杂质，该杂质通过HPLC测量，相 对保留时间为约0.33。7. 权利要求3的酒石酸R-托特罗定，所述酒石酸R-托特罗定含 有按HPLC面积计小于约0.1%的杂质，该杂质通过HPLC测量，相 对保留时间为约0.50。8. 权利要求3的酒石酸R-托特罗定，所述酒石酸R-托特罗定含 有至少一种按HPLC面积计小于约0.02%的杂质，所述杂质的HPLC 相对保留时间为约0.18、 0.22、 0.33和0.50。9. 权利要求8的酒石酸R-托特罗定，所述酒石酸R-托特罗定含 有按HPLC面积计小于约0.02%的杂质，该杂质通过HPLC测量，相 对保留时间为约0.18。10. 权利要求3的酒石酸R-托特罗定，所述酒石酸R-托特罗定 含有按HPLC面积计小...

【专利技术属性】
技术研发人员：LZ科瓦奇，C绍博，EM莫尔纳恩，C辛格，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[]