抗血管新生剂与阿地白介素制造技术

技术编号:571320 阅读:164 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及用于治疗癌症的IL-2组合物和抗血管新生剂联合疗法。本发明专利技术还提供了减轻与给予IL-2组合物或抗血管新生组合物相关的毒性和提高与给予IL-2组合物或抗血管新生组合物相关的效力的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗血管新生剂与阿地白介素的制作方法抗血管新生剂与阿地白介素 相关申请的交叉参考根据35U.S.C.gl 19(e),本申请要求2005年2月18日提交的临时申请60/654,341的 优先权,将该申请全文纳入本文作参考。专利
本专利技术涉及与细胞增殖异常相关的疾病的治疗方法。在一些实施方式中,重组 IL-2与抗血管新生剂联合用于治疗癌症。专利技术背景毛细血管伸入几乎所有人体组织中,为组织提供氧气和养料,并带走废产物。 在一般条件下,内衬毛细血管的内皮细胞不分裂,因此,成人体内毛细血管的数量 或尺寸通常不会增加。然而,在某些条件下,如组织损伤或在月经周期的某个阶段, 毛细血管开始快速增殖。这种从现有血管形成新毛细血管的过程称为血管新生或新 血管形成。参见Folkman, J. ^證/ca 275, 150-154 (19%)。伤口愈合期间的血管新生是成年人病理生理性新血管形成的一个例子。在伤口愈合过程中,额外 的毛细血管提供氧气和养料,促进肉芽组织,并帮助清除废物。通常,愈合过程终 止后,这些毛细血管就退化了。 Lymboussaki, A.胚胎、成年人和肿瘤中的血管内 皮生长因子禾卩其受体(Vascular Endothelial Growth Factors and their Recepcors in Embryos, Adults, and in Tumors),赫尔辛基大学学位论文,分子/癌症生物学实验室和 病理系,Haartman Institute( 1999)。血管新生也在癌细胞生长中起重要作用。已知一旦癌细胞团达到一定大小,直 径约l-2mm,癌细胞必须获得血液供应才能使肿瘤生长得更大,因为扩散已经不足 以给癌细胞提供足够的氧气和养料。因此,预计抑制血管新生能中止癌细胞生长。 在鉴定到的血管新生因子中,血管内皮生长因子(VEGF)是最为有效和特异的,且己 被鉴定为正常和病理性血管新生的重要调节物;虽然其它因子如表皮生长因子 (EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)也参与了血管新生 和癌细胞存活。CwrO/ //m^〃g/>wg& 2001 Feb;2(2):280-6。特异性抗肿瘤免疫包括活化免疫系统中的多种细胞类型,最有效的是溶细胞性T 淋巴细胞。为了诱导特异性抗肿瘤T淋巴细胞介导的免疫应答,不仅需要识别感兴趣 的肿瘤抗原,而且需要肿瘤细胞或抗原递呈细胞上存在的特异性配体和目标T淋巴细 胞之间的共同刺激相互作用。可溶性因子,如结合于特定细胞表面受体并启动各种 信号转导通路,导致效应器功能增加的细胞因子或其它肽分子也可提供这第二种共 同刺激信号。白介素-2(IL-2)是T淋巴细胞衍生的细胞因子,它能结合于T细胞和天然杀伤(NK) 细胞上的特定受体,并能激活它们产生肿瘤细胞溶解、细胞因子分泌和其它效应器 功能。CD4和CD8T淋巴细胞都表达IL-2的受体,并在接触生物物质后提高溶细胞效 应器和细胞因子合成功能。IL-2的功能作用通过与IL-2受体(IL-2R)的作用介导,IL-2R 在结构上由以下三个亚基组成a、 (3和与其它细胞因子受体共有的Y链(Caligiuri等, J. 1990 171(5): 1509-1526; Bazan, J.F., Sc/ece 1992 257(5068): 410-413;Theze等,/mwwo/. 7b^^ 1996 17(10):481-486)。激活IL-2受体和后续信号转导取决于 细胞上的IL-2受体类型(Caligiuri等,/ MM. 1990 171(5): 1509-1526; Voss等,《/Met/. 1992 176(2): 531-541; Expinoza等,iewtoc.所o/. 1995 57(1):13-29; Theze 等,/mmwo/. rodaj 1996 17(10): 481-486)。 T细胞表达高亲和IL-2Ra卩y,而NK细胞、 单核细胞和巨噬细胞主要表达中等亲和力的IL-2R(3Y形式(Caligiuri等,/ £xp. Med 1990 171(5): 1509-1526; Voss等,J Med 1992, 176(2):531國541; Theze等,/mwzmo/. 7b勿1996 17(10):481-486; Nagler等,五x/ U 1990 171(5): 1527-1533)。其核心 机制是,IL-2激活JAK(JAK1、 JAK3), JAK磷酸化用作下游信号分子(包括She和Stat5) 停靠位点的IL-2R(3上的关键酪氨酸,这些下游分子然后催化激活两条不同的通路 Shc/Ras/Raf/MAPK和JAK/STAT5,其随后转运至核并直接调节基因调节转录因子家 族-STAT(O'Shea, J丄,/mwwm'/y 1997 7(1): 1-11)。 She募集Grb-2/Sos复合物并活化 Ras/Raf/MAPK通路,并募集Grb-2/Gab-2以活化磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路。总之, 这些信号蛋白调节基因转录因子,最终控制细胞生长、分裂、分化和免疫活性。此 夕卜,IL-2也通过调节导致bcl-2、 bd-xl、 c-myb增加的促分裂基因诱导抗凋亡作用,这 能通过激活cdk2、 4、 6和抑制p27kipl影响细胞周期控制,或者可被SOCS(细胞因子 信号转导的阻抑物)负调节(Smith, K.A., &/證1988 240(4856): 1169-1176; Theze 等,/mmwo/. 7b^^ 1996 17(10):481-486)。据报道,IL-2和IL-2R的相互作用引发下游 的MAPK、 PI-3K和JAK/STAT信号转导途径激活,导致细胞存活和增殖(Miyazaki等,Science 1994 266(5187): 1045-1047; Beadling等,五wk / 1996 15(8): 1902- 1913; Nakajima等,/mm, 1997 7(5):691-701; Moriggl等,/mwww'(y 1999 1 1(2):225-230)。在各种小鼠肿瘤模型中进行的临床前研究证明,在10-14天的周期中给予荷瘤动 物重组人IL-2时,可导致肿瘤负担消退、长期存活并且对肿瘤再生长的抗性增加。对 获自这些动物的脾淋巴细胞的分析显示,所述抗肿瘤作用至少部分由溶细胞性T细胞 功能增加产生。这种作用包括由CTL激活肿瘤细胞的直接溶解以及其它T淋巴细胞衍 生的细胞因子合成增加,这种增加可能也具有直接或间接的抗肿瘤作用。转移性黑色素瘤和肾细胞癌(RCC)大部分是不治之症,它们对大多数类型的全身 化疗有抗性,因此仍然非常需要开发出更有效的疗法。近期的临床数据支持对用于 黑色素瘤和肾细胞癌的小分子受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂(尤其是BAY43-9006或 SU11248)的开发。BAY43-9006和SU11248都能抑制参与肿瘤生长、增殖和抗血管 新生的多种激酶。BAY43-9006是Raf/MEK/ERK信号转导途径成员Raf-l的有效抑制 齐U(Richly本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗癌症患者的方法,所述方法包括给予所述患者治疗有效量的阿地白介素和一种抗血管新生剂,所述抗血管新生剂选自6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-乙炔基苯基)喹唑啉-4-胺、6-(3-吗啉代丙氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-((5-氟-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-2,4-二乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、N-(4-氯苯基)-4-((吡啶-4-基)甲基)酞嗪-1-胺或1-(4-(2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-2-18 60/654,3411. 一种治疗癌症患者的方法,所述方法包括给予所述患者治疗有效量的阿地白介素和一种抗血管新生剂,所述抗血管新生剂选自6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-乙炔 基苯基)喹唑啉-4-胺、6-(3-吗啉代丙氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺、 N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-((5-氟-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-2,4-二乙基-lH-吡咯 -3-羧酰胺、N-(4-氯苯基)-4-((吡啶-4-基)甲基)酞嗪-l-胺或l-(4-(2-(甲基氨甲酰基)卩比啶 -4-基氧基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲。2. 如权利要求l所述的方法,其特征在于,在给予所述抗血管新生剂之前给予 阿地白介素。3. 如权利要求l所述的方法,其特征在于,在给予所述抗血管新生剂之后给予 阿地白介素。4. 如权利要求l所述的方法,其特征在于,在给予所述抗血管新生剂的同时给 予阿地白介素。5. 如权利要求4所述的方法,其特征在于,在与所述抗血管新生剂不同的组合 物中给予阿地白介素。6. 如权利要求l-5中任一项所述的方法,包括按照给药方案单独给予所述患者 治疗有效量的阿地白介素和抗血管新生剂,其中在至少连续3天的周期中每天以约 9-130 MIU/天的剂量给予阿地白介素l-3次,任选地后接至少连续3天的停药期。7. 如权利要求6所述的方法,其特征在于,每2-3周给予所述抗血管新生剂l-6次。8. 如权利要求6所述的方法,其特征在于,静脉内给予阿地白介素,存在所述 停药期。9. 如权利要求6所述的方法,其特征在于,皮下给予阿地白介素,不存在所述 停药期。10. 如权利要求9所述的方法,其特征在于,每天以约9-30MIU/天的剂量给予 阿地白介素l-3次。11. 如权利要求6所述的方法,其特征在于,每天以约30-130 MIU/天的剂量给 予阿地白介素3次。12. 如权利要求6所述的方法,其特征在于,在连续5天的周期中给予阿地白介素,后接为期9天的停药期。13. 如权利要求6所述的方法,其特征在于,将所述给药方案重复至少两个疗程。14. 如权利要求6所述的方法,其特征在于,将所述给药方案重复3个疗程。15. 如权利要求6所述的方法,其特征在于,将所述给药方案重复4个疗程。16. 如权利要求6所述的方法,其特征在于,在第一天给予阿地白介素3次,随后每天给药一次。17. 如权利要求1-16中任一项所述的方法,其特征在于,所述癌症是肾细胞癌、 黑色素瘤或结肠癌。18. 如权利要求17所述的方法,还包括在给予阿地白介素之后或同时给予所述 患者选自下组的至少一种化合物对乙酰氨基酚、哌替啶、n引哚美辛、雷尼替丁、 尼扎替丁、 diastop、洛哌丁胺、苯海拉明或呋塞米。19. 如权利要求1-18中任一项所述的方法,其特征在于,所述方法导致所述患 者的癌症改善。20. 如权利要求1-18中任一项所述的方法,其特征在于,所述方法导致所述患 者的低血压减轻。21. 如权利要求1-18中任一项所述的方法,其特征在于,所述方法...

【专利技术属性】
技术研发人员:SL奥科曼K丹尼麦斯L埃利亚斯B加莱D梅内赛斯GW威瑟雷尔
申请(专利权)人:诺华疫苗和诊断公司
类型:发明
国别省市:US[美国]

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