本发明专利技术涉及药物化合物领域，具体涉及（±）α－［（取代胺基）甲基］－苯环取代基－苯甲醇类化合物的制备方法。本发明专利技术对取代基苯乙酮苯环上３、４或５位的羟基进行保护反应，对得到的化合物中羰基的邻位进行卤代反应，对得到的化合物中的卤素原子进行氨代反应，对得到的化合物中的羰基进行还原反应，对得到的化合物进行去保护，即可得到（±）α－［（取代胺基）甲基］－苯环取代基－苯甲醇类化合物。本发明专利技术的制备方法可合成出结构与其相符或接近的系列肾上腺素药物，合成过程中保持回收，对环境污染小。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化合物领域，具体涉及(±)α--苯环取代基-苯甲醇类化合物的制备方法。
技术介绍
(±)α--苯环取代基-苯甲醇及其可药用盐在医药行业作为肾上腺素应用，它临床常用于抗休克和平喘，尤其对青霉素过敏引起的休克是首选的治疗药物。肾上腺素对α和β受体均有直接强大的兴奋作用，因而可增加心脏收缩力，加快心率，使心输出量增加，收缩压升高。同时，肾上腺素对心脏还有正性传导作用。小剂量肾上腺素对血管呈双相反应，首先兴奋α受体，使血管收缩，而后呈现持久的β受体兴奋作用，引起血管扩张，血管总外周阻力降低。肾上腺素可兴奋β2受体，迅速解除支气管平滑肌痉挛，还可舒张胃肠平滑肌，使胃肠蠕动减慢，对瞳孔辐状肌也有兴奋作用，可产生散瞳效应。它还能升高血糖，可用于治疗低血糖昏迷。肾上腺素受体激动药的化学结构和受体选择性 由上可知，按其对不同肾上腺素受体的选择性而分为三大类①α受体激动药(α-adrenoceptor agonists)。②α，β受体激动药(α，β-adrenoceptor agonists)。③β受体激动药(β-adrenoceptor agonists)。(±)α--苯环取代基-苯甲醇类可药用盐的制备，均为市场购买该化合物的基础上进行相应成盐或溶剂的复配，相关合成方法未有描述。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种(±)α--苯环取代基-苯甲醇类化合物的制备方法。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案本专利技术的(±)α--苯环取代基-苯甲醇类化合物的制备方法，包括如下步骤(1)对取代基苯乙酮苯环上3、4或5位的羟基进行保护反应，得到的化合物如式(I)， PFG代表羟基的保护基，保护基为-OCH3、-OCH2OCH3、-OCH2OCH2C6H5、-OCH2OCH2CH2OCH3、-OCH2OCH2CH2Si(CH3)3、-OCH2SCH3、-OCH(CH3)2、-O-c-C6H11、-OC(CH3)、-CH2C6H5、4-CH3OC6H4CH2O-、-OSi(CH3)3、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-O2CH、-OCOCH3、-OCOC6H5或-O2CC(CH3)3；R2为甲氧基或氢；式(I)化合物的制备以取代基苯乙酮为起始原料，用一种有机溶剂溶解，搅拌条件下滴加相应的保护试剂进行官能团的保护反应。所使用溶剂可以为乙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、吡啶，保护试剂是既可以是上述保护基的卤代衍生物，也可以是羧酸衍生物，反应的温度为-20℃至此溶剂沸点的某个温度，该反应可在1到24小时内结束。(2)对式(I)化合物中羰基的邻位进行卤代反应，得到的化合物如式(II)， X代表卤素原子，可以是氯、溴或碘；对式(II)化合物的制备以式(I)化合物为起始原料，用一种有机溶剂溶解，剧烈搅拌条件下滴加相应的卤代试剂进行羰基邻位的卤代反应。所使用溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、水，卤代试剂可以是氯气、单质溴、单质碘、氯化铜、溴化铜、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、二氯亚砜、吡啶氢溴酸盐，反应温度为-20℃至此溶剂沸点的某个温度，反应可在1到24小时内结束。(3)对式(II)化合物中的卤素原子进行氨代反应，得到的化合物如式(III)， NR5代表取代胺基，取代胺基可以是氨基、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、2-甲基丙胺或叔丁胺；式(III)化合物的制备以式(II)化合物为起始原料，用一种有机溶剂溶解，搅拌条件下滴加相应的氨代试剂进行羰基邻位上卤素的置换反应。所使用溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醇，氨代试剂可以是液氨、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、2-甲基丙胺、叔丁胺，反应温度为-20℃至此溶剂沸点的某个温度，反应可在1到24小时内结束。(4)对式(III)化合物中的羰基进行还原反应，得到的化合物如式(IV)； 式(IV)化合物的制备以式(III)化合物为起始原料，用一种有机溶剂溶解，搅拌条件下以相应的还原试剂进行羰基还原反应。所使用溶剂可以为乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸、四氢呋喃、三氟乙酸，还原试剂可以是液氨、金属钠、钾、锂、硼氢化钠、硼烷、二异丁基氢化锂、铝锂氢、氢气，反应温度为-78℃至此溶剂沸点的某个温度，反应可在1到24小时内结束。(5)对式(IV)化合物进行去保护，即可得到(±)α--苯环取代基-苯甲醇类化合物，如式(V)所示。 其中，R1代表羟基或氢，R2代表甲氧基或氢，R3代表羟基或氢，R4代表羟基、甲氧基或氢，NR5代表取代胺基。式(V)所示目标化合物的获得以式(IV)化合物为起始原料，用一种有机溶剂溶解，搅拌条件下以相应的去保护试剂进行官能团的去保护反应。所使用溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、二甲亚砜、乙酸、三氟乙酸，去保护试剂可以是碘代三甲基硅烷、液氨、金属钠、钾、锂、氰化钠、碘化锂、三氯化铝、三溴化铝、氢氟酸、氢溴酸、盐酸、吡啶盐酸盐、碳酸钾、碳酸氢钠、氢气，反应温度为-50℃至此溶剂沸点的某个温度，反应可在1到24小时内结束。式(V)所示目标化合物的成盐，在有机溶剂中以矿物酸、盐酸或硫酸调节pH方式进行。pH调节范围在1～5之间，回收有机溶剂后析出的固体即为(±)α--苯环取代基-苯甲醇的可药用盐。本专利技术的制备方法具有如下有益效果本专利技术的制备方法可合成出结构与其相符或接近的系列肾上腺素药物，合成过程中保持回收，对环境污染小。具体实施例方式实施例1一、官能团保护 取2-甲氧基-4-羟基苯乙酮23克(0.139摩尔)放于干燥的250毫升三口玻璃反应瓶中，搅拌条件下40℃加入200毫升吡啶，随后以滴液漏斗滴加醋酐17克(0.147摩尔)，2小时后终止反应，后处理过程采用加大量水的方式进行，在洗涤去除吡啶的同时，沉淀得到保护产品4-乙酰基-3-甲氧基-乙酸苯酯粗品28克(0.125摩尔，收率96％)。二、羰基邻位的卤代反应 取4-乙酰基-3-甲氧基-乙酸苯酯25克(0.120摩尔)放于尾接氢氧化钠吸收瓶的三口玻璃反应瓶中，搅拌条件下室温加入200毫升三氯甲烷，通入氯气反应4小时后终止反应，后处理过程为旋转蒸发器蒸发回收三氯甲烷溶剂，即可得4-α-氯代乙酰基-3-甲氧基-乙酸苯酯粗品23.3克(0.096摩尔，收率80％)。三、α-卤素的胺代置换 取4-α-氯代乙酰基-3-甲氧基-乙酸苯酯20克(0.082摩尔)放于三口玻璃反应瓶中，搅拌条件下室温加入乙酸乙酯200毫升，升温至回流状态半小时后，滴加异丙胺反应3小时，后处理过程为旋转蒸发器蒸发回收乙酸乙酯溶剂，得到4-α-异丙胺基-乙酰基-3-甲氧基-乙酸苯酯17.4克粗品(0.067摩尔，收率80％，)。四、羰基的还原 取4-α-异丙胺基-乙酰基-3-甲氧基-乙酸苯酯15克(0.057摩尔)放于三口玻璃反应瓶中，搅拌条件下室温加入四氢呋喃150毫升，加入硼氢化钠5.39克(0.14摩尔)反应6小时，后处理过程为加少量水终止反应，随后以乙酸乙酯提取，旋转蒸发器蒸发回收乙酸乙酯溶剂，得到(±)4本文档来自技高网...
【技术保护点】
（±）α－［（取代胺基）甲基］－苯环取代基－苯甲醇类化合物的制备方法，包括如下步骤： （１）对取代基苯乙酮苯环上３、４或５位的羟基进行保护反应，得到的化合物如式（Ⅰ）， ＊＊＊ （Ⅰ） ＰＦＧ代表羟基的保护基，保护基为：－ＯＣＨ↓［３］、－ＯＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［３］、－ＯＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［２］Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］、－ＯＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［３］、－ＯＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｓｉ（ＣＨ↓［３］）↓［３］、－ＯＣＨ↓［２］ＳＣＨ↓［３］、－ＯＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、－Ｏ－ｃ－Ｃ↓［６］Ｈ↓［１１］、－ＯＣ（ＣＨ↓［３］）、－ＣＨ↓［２］Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］、４－ＣＨ↓［３］ＯＣ↓［６］Ｈ↓［４］ＣＨ↓［２］Ｏ－、－ＯＳｉ（ＣＨ↓［３］）↓［３］、－ＯＳｉ（ＣＨ↓［３］）↓［２］Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［３］、－Ｏ↓［２］ＣＨ、－ＯＣＯＣＨ↓［３］、－ＯＣＯＣ↓［６］Ｈ↓［５］或－Ｏ↓［２］ＣＣ（ＣＨ↓［３］）↓［３］；Ｒ↓［２］为甲氧基或氢； （２）对式（Ⅰ）化合物中羰基的邻位进行卤代反应，得到的化合物如式（Ⅱ）， ＊＊＊ （Ⅱ） Ｘ代表卤素原子，可以是氯、溴或碘； （３）对式（Ⅱ）化合物中的卤素原子进行氨代反应，得到的化合物如式（Ⅲ）， ＊＊＊ （Ⅲ） ＮＲ↓［５］代表取代胺基，取代胺基可以是氨基、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、２－甲基丙胺或叔丁胺； （４）对式（Ⅲ）化合物中的羰基进行还原反应，得到的化合物如式（Ⅳ）； ＊＊＊ （Ⅳ） （５）对式（Ⅳ）化合物进行去保护，即可得到（±）α－［（取代胺基）甲基］－苯环取代基－苯甲醇类化合物，如式（Ⅴ）所示。 ＊＊＊ （Ⅴ） 其中，Ｒ↓［１］代表羟基或氢，Ｒ↓［２］代表甲氧基或氢，Ｒ↓［３］代表羟基或氢，Ｒ↓［４］代表羟基、甲氧基或氢，ＮＲ↓［５］代表取代胺基。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：周琢强，甘继荣，谢建伟，林碧悦，
申请(专利权)人：华南农业大学，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]
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