QT间期控制的方法技术

本发明专利技术是关于以治疗有效的方式在个体中控制心室去极化和复极化的持续时间并由此控制ＱＴ间期的方法，其包括向对其有需要的个体给药以治疗有效量的选自式（Ⅰ）和式（Ⅱ）的化合物，或其药物可接受的盐或酯，式（Ⅰ）式（Ⅱ）其中苯基在Ｘ被一至五个卤素原子取代，所述卤素原子选自氟、氯、溴和碘；并且，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地选自氢和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；其中Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基任选地被苯基取代，其中所述苯基任选地被独立地选自卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术大体上涉及药学和心脏病学领域。特别是，本专利技术提供了改变心室去极化和复极化速率的方法。更具体地说，本专利技术提供了用某些氨基甲酸酯化合物治疗性地改变QT间期的方法。 相关技术介绍 心脏的跳动是被精确地控制的活动，其依靠心房和心室收缩的准确配合以获得最大的心泵效率。心肌兴奋和收缩的有规律的空间波起源于窦房结(SA结)并且以明确的方式传遍心脏。心电图(ECG或EKG)提供了关于机能状态和健康的有价值的情报，并且反应了心脏中所有电活动的总和。将电导线置于身体上的特定部位，由心脏去极化和复极化引起的电活动通过每根导线得到记录。 ECG的大小和方向取决于正在流动的电流的方向，并且取决于去极化的肌肉数量。因此，与心室收缩时相比，心房去极化(和收缩)时的波比较小。这是因为心房的质量要比心室小的多。心室的复极化(T-波)是与心室的去极化在同一方向上的(正的)。这是因为心室的去极化是由内至外的(由心内膜到心外膜)，而复极化是由外至内地发生的(由心外膜到心内膜)。 P-波心动周期始于自发地刺激窦房结中的细胞达到阈值并产生动作电位。该动作电位产生了去极化波，所述波通过心房物质向左和向下传播。超极化的心房突然地变成去极化，ECG记录到了正偏转。 当整个心房变成去极化时，所述波回到0。接着有约0.1秒的延迟，此时电流正穿过房室结(AV结)。在房室结被去极化时，其引发了Purkinje纤维的去极化。该组织将电流传遍心室从而使横穿整个心室的去极化同时发生。 接下来，心室的去极化产生了QRS综合波。3个峰是由于电流通过心室扩布的方式是由内至外的，并且因为左侧的组织质量比右侧的大。当心室得到完全去极化时，QRS综合波结束。 T-波心室的复极化产生了T波。虽然心室在复极化，但T波仍是正的。这是因为心脏的复极化是由外至内的，与去极化的方向(其是由内至外的)相反。这是心动周期的结束。 QT间期是QRS综合波开始和T波结束之间的时期。该间期代表了心室去极化和复极化所需的时间。心室去极化和复极化的持续时间可以受许多条件的影响，所述条件包括遗传变异、心脏病、电解质平衡和许多其它的有效药品。在很多情况中，QT间期的延长超过了某一点，在任何这样的条件下，都会导致下述的危险局面，即使心室处于可能致命的心律失常的危险中。因此，需要控制QT间期的持续时间的方法，尤其是缩短该持续时间的方法。 专利技术简介 本专利技术涉及，部分涉及，以治疗有效的方式，有效地控制心室去极化和复极化的持续时间和因此控制QT间期的方法和化合物。 因此，本专利技术提供了以治疗有效的方式改变对其有需要的个体的QT间期的方法，其包括向所述个体给药以预防或治疗有效量的包含至少一种式1或式2化合物，或其药物可接受的盐或酯的组合物 式1式2 其中R1，R2，R3和R4独立地是氢或C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基未取代或被苯基取代，其中所述苯基未取代或被直至五个的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基，其中氨基任选地被C1-C4烷基、硝基或氰基单或双取代；X1，X2，X3，X4和X5独立地选自氢、氟、氯、溴或碘。本专利技术的实施方案包括式1或式2的化合物，其中X1，X2，X3，X4和X5独立地选自氢、氟、氯、溴或碘。 在某些实施方案中，X1，X2，X3，X4和X5独立地选自氢或氯。在其它实施方案中，X1选自氟、氯、溴或碘。在另一个实施方案中，X1是氯，X2，X3，X4和X5是氢。 在另一个实施方案中，R1，R2，R3和R4是氢。 本专利技术提供了式1或式2的对映体，其用于以治疗有效的方式在对其有需要的个体中控制心室去极化和复极化的持续时间并由此控制QT间期。在某些实施方案中式1或式2化合物是其单一对映体的形式。在其它实施方案中，式1或式2化合物是对映体混合物的形式，其中一种对映体相对于另一种对映体来说占多数。 在另一方面，占多数的对映体在约90％或更高以上。在更进一步的方面，占多数的对映体在约98％或更高以上。 本专利技术还提供了下述方法，所述方法包括向个体给药以预防或治疗有效量的包含至少一种式1或式2化合物的组合物的方法，其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢或C1-C4烷基；X1，X2，X3，X4和X5独立地选自氢、氟、氯、溴或碘。 在本专利技术的实施方案中，对一种或多种式1或式2化合物的给药能够发生在对一种或多种治疗剂的给药之前、之后或同时发生。这些治疗剂包括本身可缩短QT间期的其它化合物，以及可以以加合或协同方式与专利技术化合物共同起作用的其它化合物，并且还可以包括具有不利副作用的治疗剂，所述不利副作用是使个体的QT间期以不希望的或甚至是危险的方式延长的不利特性。 本专利技术提供了下述方法，所述方法包括向个体预防性地或治疗性地给药以包含至少一种式1或式2化合物的组合物。 在本专利技术的某些实施方案中，用于以治疗有效的方式控制心室去极化和复极化的持续时间并由此控制QT间期的式1或式2化合物的预防或治疗有效量在从约0.01mg/Kg/剂到约150mg/Kg/剂的范围内。 在某些实施方案中，用于改变个体QT间期的包含一种或多种式1或式2化合物对映体的药物组合物，其预防或治疗有效量包括了混合物中对映体药物可接受的盐或酯的量，其中所述混合物具有药物可接受的载体或赋形剂，由此将这样的组合物给药于需要治疗的个体。将包括至少一种式1或式2化合物和一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药于需要它的个体。 在某些实施方案中，需要治疗的个体或患者在给药以专利技术化合物之前不具有异常的QT间期，其可以是由于计划给药以已知能够延长QT间期的药品或者是由于电解质异常或心脏病而被确定为处于发展为异常QT间期危险中的个体或患者。在一些实施方案中，需要治疗的个体或患者可以具有在正常范围内的QT或QTc间期，但由于已知或未知的原因，所述个体或患者可能因为遗传倾向或者因为个人或家族史和/或表明了这种危险的有效生物标志物而处于室性心律失常的危险中。 在另一方面，在给药期间，基于ECG或其它电生理学测试，个体或患者被确定为将要处于发展为延长的QT间期的危险中，其中所述延长的QT间期是危险的。 附图简介 附图说明图1，用测试化合物进行治疗的个体中QTc和血浆浓度随时间相对于基线的变化。 专利技术详述 本专利技术部分地基于发现某些氨基甲酸酯化合物，其也用作抗癫痫药品(AED)或抗惊厥剂，还能够在人类个体中缩短QTc间期。准确的作用机理尚不清楚，但出人意料的发现本专利技术的化合物能够以治疗有效的方式减少心室去极化和复极化的持续时间并因此减少QT间期。 其它公知的药品也能缩短QT间期。这些药品包括利多卡因，一种钠通道阻断剂、局部麻醉剂和1b类抗心律失常剂，和二苯乙内酰脲，一种抗癫痫药品(AED)，其也是1b类抗心律失常药物并且已经用于治疗由迪吉塔利引发的心室心律失常和与QT间期增加有关的多形心室性心博过速，即Torsade de point(Tdp)。 该药理特性使得专利技术化合物在QT间期延长成为问题的多种情况下是治疗有效的，其中所述QT间期延长达到了异常或可能有危险的程度。其包括QT间期被急性地或慢性地延长的情况。此外，其还包括基于遗传因素使QT或QTc延长的情况，即长QT综合征，或者由于药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以治疗有效的方式控制心室去极化和复极化的持续时间并由此控制ＱＴ间期的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的患者给药以治疗有效量的化合物或其药物可接受的盐或酯，所述化合物选自式（Ⅰ）和式（Ⅱ）化合物：＊＊＊其中苯基在Ｘ被一至五个卤素原子取代，所述卤素原子选自氟、氯、溴和碘；并且，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地选自氢和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；其中所述Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基任选地被苯基取代，其中所述苯基任选地被独立地选自卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-1-20 60/645,4471.一种以治疗有效的方式控制心室去极化和复极化的持续时间并由此控制QT间期的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的患者给药以治疗有效量的化合物或其药物可接受的盐或酯，所述化合物选自式(I)和式(II)化合物式(I) 式(II)其中苯基在X被一至五个卤素原子取代，所述卤素原子选自氟、氯、溴和碘；并且，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢和C1-C4烷基；其中所述C1-C4烷基任选地被苯基取代，其中所述苯基任选地被独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。2.如权利要求1所述的方法，其中X是氯。3.如权利要求1所述的方法，其中X位于苯环的邻位。4.如权利要求1所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6选自氢。5.一种以治疗有效的方式控制心室去极化和复极化的持续时间并由此控制QT间期的方法，所述方法包括，向需要这样的治疗的患者给药以治疗有效量的对映体或其药物可接受的盐或酯，所述对映体选自式(I)和式(II)对映体或对映体的混合物，其中在所述对映体混合物中选自式(I)和式(II)的一种对映体占多数式(I)式(II)其中苯基在X被一至五个卤素原子取代，所述卤素原子选自氟、氯、溴和碘；并且，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢和C1-C4烷基；其中所述C1-C4烷基任选地被苯基取代，其中所述苯基任选地被独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。6.如权利要求5所述的方法，其中X是氯。7.如权利要求5所述的方法，其中X位于苯环的邻位。8.如权利要求5所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6选自氢。9.如权利要求5所述的方法，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占多数，达到约90％或更高的程度。10.如权利要求5所述的方法，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占多数，达到约98％或更高的程度。11.如权利要求5所述的方法，其中所述选自式(I)和式(II)的对映体是选自式(Ia)和式(IIa)的对映体式(Ia) 式(IIa)其中苯基在X被一至五个卤素原子取代，所述卤素原子选自氟、氯、溴和碘；并且，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢和C1-C4烷基；其中所述C1-C4烷基任选地被苯基取代，其中所述苯基任选地被独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。12.如权利要求11所述的方法，其中X是氯。13.如权利要求11所述的方法，其中X位于苯环的邻位。14.如权利要求11所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6选自氢。15.如权利要求11所述的方法，其中选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映体占多数，达到约90％或更高的程度。16.如权利要求11所述的方法，其中选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映体占多数，达到约98％或更高的程度。17.如权利要求5所述的方法，其中所述选自式(I)和式(II)的对映体是选自式(Ib)和式(IIb)的对映体或其药物可接受的盐或酯的形式式(Ib) 式(IIb)。18.如权利要求17所述的方法，其中选自式(Ib)和式(IIb)的一种对映体占多数，达约90％或更高的程度。19.如权利要求17所述的方法，其中选自式(Ib)和式(IIb)的一种对映体占多数，达约98％或更高的程度。20.如权利要求1或5所述的方法，其中使患者需要这样的治疗的因素选自遗传倾向、电解质异常、QT延长药品的作用和任何类型的对心脏的损伤或创伤。21.如权利要求20所述的方法，其中使患者需要治疗的因素是QT延长药品的作用。22.如权利要求21所述的方法，其中所述QT延长药品选自舒喘宁(Ventolin，Proventil)，阿夫唑嗪(Uroxatral)，金刚烷胺(Symmetrel)，胺碘酮(Pacerone)，胺碘酮(Cordarone)，阿米替林(Elavil)，阿莫沙平(Asendin)，安非他明/右旋苯异丙胺(Adderall)，氨苄青霉素(Omnipen)，氨必西林(Principen)，三氧化二砷(Trisenox)，托莫西汀(Strattera)，阿奇霉素(Zithromax)，苄普地尔(Vascor)，水合氯醛(Noctec)，氯喹(Arelan)，氯丙嗪(Thorazine)，环丙沙星(Cipro)，西沙必利(Propulsid)，克拉霉素(Biaxin)，氯米帕明(Anafranil)，古柯碱(可卡因)，去郁敏(Pertofrane)，右旋苯异丙胺(Dexadrine)，达舒平(Norpace)，多巴酚丁胺(Dobutrex)，多非利特(Tikosyn)，多拉司琼(Anzemet)，多潘立酮(Motilium)，多巴胺(Intropine)，多虑平(Sinequan)，达哌啶醇(Inapsine)，麻黄素(Broncholate)，麻黄素(Rynatuss)，肾上腺素(Bronkaid)，肾上腺素(Primatene)，红霉素(E.E.S.)，(Erythrocin)，非氨酯(Felbatrol)，苯氟拉明(Pondimin)，氟卡胺(Tambocor)，氟康唑(Diflucan)，氟苯氧丙胺(Prozac，Sarafem)，啉甲酸(Foscavir)，磷苯妥英(Cerebyx)，加兰他敏(Reminyl)，加替沙星(Tequin)，格拉司琼(Kytril)，卤泛曲林(Halfan)，氟哌啶醇(Haldol)，伊布利特(Corvert)，丙咪嗪(Norfranil)，吲达帕胺(Lozol)，异丙基肾上腺素(Isupres)，异丙基肾上腺素(Medihaler-lso)，伊拉地平(Dynacirc)，伊曲康唑(Sporanox)，酮康唑(Nizoral)，左沙丁胺醇(Xopenex)，左氧氟沙星(LevaquinLevomethadyl(Orlaam)，锂(Eskalith)，锂(Lithobid)，甲砜达嗪(Serentil)，异丙喘宁(Alupent)，异丙喘宁(Metaprel)，美沙酮(Dolophine，Methadose)，利他林(Ritalin，Concerta)，慢心律(Mexitil)，米多君(ProAmatine)，莫西普利/HCTZ(Uniretic)，莫西沙星(Avelox)，尼卡地平(Cardene)，去甲肾上腺素(Levophed)，去甲替林(Pamelo)，奥曲肽(Sandostatin)，恩丹西酮(Zofran)，帕罗西汀(Paxil)，戊烷脒(NebuPent)，戊烷脒(Pentam)，苯丁胺(Fastin)，苯丁胺(Adipex)，苯肾上腺素(Neosynephrine)，苯丙醇胺(Dexatrim)，苯丙醇胺(Acutrim)，派迷清(Orap)，普鲁卡因酰胺(Pronestyl)普鲁卡因酰胺(Procan)，普罗替林(Vivactil)，假麻黄碱(PediaCare...

【专利技术属性】
技术研发人员：G诺瓦克，L特鲁尹，E袁，S基恩，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[]