本发明专利技术提供一种用于治疗神经损伤的药物组合物，其药物组合物中的有效成分可以是胸腺素β１６，还可以是由多种β胸腺素组成的组合制剂，例如，可由胸腺素β１６与胸腺素β４及胸腺素β１５按各种比例组成。本发明专利技术药物组合物可用于治疗各种神经损伤，包括中枢神经系统及外周神经系统疾病，可用于心血管疾病造成的缺血、缺氧引起的脑损伤、脊髓损伤及外周神经损伤。本发明专利技术还可用于治疗各种物理性神经损伤，如机械损伤、外伤、交通肇事等造成的脑损伤、脊髓损伤及周围神经损伤。此外，本发明专利技术还可用于预防及治疗各种原因引起的神经退行性疾病及衰老引起的脑组织及神经组织损伤，包括帕金森病、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ疾病等以及脑神经细胞功能障碍而引起的神经精神紊乱症状等。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一组具有保护神经细胞及治疗神经组织损伤作用的活性小分子多肽胸腺素日i6，以及胸腺素ei6与其他不同e胸腺素及异型组成的组合制剂，其药物组合物可用于治疗各种原因引起的脑损伤，脊髓损伤及外周神经损伤。 背景神经系统包括中枢神经系统(大脑、脊髓)及外周神经系统(周围神经组织)。神经系统损 伤可由多种因素引起(l)物理损伤，直接造成损伤部位的神经组织损害，如外伤造成的脑神经组织损伤或脊髓损伤；(2)部分神经系统的临时或永久性缺血或缺氧，如中风或脑拴塞造 成的脑神经组织损伤；(3)接触神经毒素，如用于治疗癌症的化学制剂或用于治疗AIDS的双 脱氧胞甘；(4)慢性代谢疾病，如糖尿病或肾功能障碍引起的外周神经损伤；(5)神经退行 性疾病，包括帕金森病、Alzheimer疾病等。受损的神经组织可累及一种或多种类型的神经 细胞。神经损伤后的保护与修复一直是神经科学家们面临的严峻挑战之一。经过多年的努力， 许多研究已经证实，神经系统具有可塑性，不仅表现为对外界各种刺激具有强烈的代偿与适 应能力，更重要的是在结构与功能上具有损伤后自身修复或重建的能力。这个过程的实现既 需要启动神经细胞自身某些基因调控程序，又需要相当复杂的局部环境与条件。近年来，随 着神经生长因子的发现及神经组织干细胞移植的应用，在一定程度上给治疗神经损伤带来了 希望。神经生长因子(NGF)及神经营养蛋白(NT)在神经细胞和胶质细胞发育成熟中起重要作 用，并对神经细胞和胶质细胞的损伤有一定的保护作用。利用基因转染技术把神经营养因子 相关基因导入哺乳动物细胞株，然后移植到脑内，或利用逆转录病毒基因载体直接感染脑内 神经细胞和胶质细胞，使这些经过基因修饰的细胞在局部表达相关蛋白，从而达到治疗中枢 神经系统损伤的目的。神经多潜能干细胞体外分离培养的成功为神经系统损伤后的结构重建 提供了可能性。移植的干细胞可在宿主体内分化成为相应的神经细胞和胶质细胞以实现损伤 修复。尽管从理论上讲这些方法有助于帮助损伤的神经细胞再生和修复，但距实际应用还有 很大差距。由于受损神经细胞的再生修复是一个非常复杂的过程，单独使用这些方法很难使受损神经组织得以修复。目前转基因技术仍存在安全问题，并且受损神经细胞局部组织常伴 有缺氧缺血，使移植后的祌经细胞很难存活。我们经过系列研究发现胸腺素P16能够调节肌动蛋白聚合，能够促进新血管形成及组 织再生。胸腺素是存在于人体及动物体内的一组小分子多肽，可分成a及P型。a型家族的主要代表是胸腺素ai，具有增强免疫功能的作用，己广泛应用于临床治疗病毒性肝炎等。e型家族现已有16个成员，氨基酸序列具有高度同源性，其中含量最多、组织分布最广的是胸腺素e4，其次是胸腺素eio。胸腺素e4最早由胸腺中分离，具有43个氨基酸，分子量为4.9 KDa，现已发现该蛋白具有多种功能，包括调节肌动蛋白聚合、促进细胞分化和迁 移、促进血管形成、促进组织再生及伤口愈合等作用。胸腺素fH5最初发现于前列腺癌细胞， 而胸腺素6 16发现于人神经母细胞瘤，各由45个氨基酸组成，分子量为5 KDa。胸腺素P 15和胸腺素ei6的分布及功能研究甚少。我们通过对人正常脑组织进行免疫组化染色研究，观察到脑神经细胞内同时具有胸腺素e4、胸腺素ei5、及胸腺素ei6的表达。体外实验显示胸腺素eie能增强视网膜神经细 胞的抗损伤能力，对双氧水造成的神经细胞损伤具有保护作用。进一步以离体细胞迁移实验 证明，将胸腺素ei6与胸腺素e4组合使用具有协同作用，可增强其促进细胞运动的功能。 因此，将几种e胸腺素按各种比例组成组合制剂，可加强其促进血管形成、促进组织再生及 保护神经细胞等作用，具有重要的临床应用价值。本专利技术的描述本专利技术起始于通过对人正常脑组织进行免疫组化染色研究，观察到脑神经细胞内同时具有胸腺素3 4、胸腺素0 15、及胸腺素fU6的表达。提示这些多肽很可能对神经细胞分化和功能具有重要作用。本专利技术进一歩以离体培养的视网膜神经细胞作为神经细胞模型，用双氧水造成神经细胞损伤，观察胸腺素eie对神经细胞的保护作用。实验结果显示，与对照组比较，胸腺素ei6 能有效地防止由双氧水引起的神经细胞死亡。胸腺素e 16增强细胞的自我保护、抗损伤能力， 对神经细胞具有明显的保护作用。同时，本专利技术确定了胸腺素fM6能够在体内有效地促进血管形成。鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)血管形成试验结果显示，胸腺素e 16促进血管形成的效果与作为阳性对照的表皮细胞生长因子的效果相当或更好。动物伤口试验显示胸腺素ei6具有加速伤口愈合的效应。伤口局部用 胸腺素eie处理后，伤口面积比对照组縮小一倍，伤口局部有完整的表皮再生，广泛的新血管形成，胶原合成也明显增加，伤口愈合时间比对照组明显縮短。在神经组织损伤修复过程中，胸腺素eie可促进新生血管生长，改善缺血缺氧环境，进而可促进神经组织再生及创伤 修复。本专利技术还研究证明胸腺素eie具有促进细胞迁移的作用。离体试验证明胸腺素日i6作为细胞迁移促进因子可刺激人脐静脉内皮细胞的定向移动。用Boyden Chomber方法测试证 明胸腺素ei6能够特异性地刺激人脐静脉内皮细胞运动。细胞运动在血管形成中起重要作 用。新生的毛细血管即开始从业巳存在的小静脉抽芽并向伤口处生长，内皮细胞需要运动。 胸腺素P16能促进细胞迁移，因此具有促进血管形成作用。使用同一方法，进一步研究证发现，将胸腺素ei6与胸腺素p4按各50%的比例组合使 用，其促进细胞运动的能力明显强于单独使用胸腺素ei6或胸腺素P4，说明e胸腺素具有协同作用。已知胸腺素e4和胸腺素ei5均能调节肌动蛋白的聚合及促进血管生成。因此， 将几种e胸腺素按各种比例组成组合制剂，可加强其促进血管形成、促进组织再生及保护神 经细胞等作用，具有重要的临床应用价值。因此，本专利技术提供一种含有效量的胸腺素ei6或胸腺素ei6与其它e胸腺素组成的 组合制剂，或其可用盐或其生理功能衍生物，及可应用的载体配制而成的具有保护及治疗神 经组织损伤作用的药物组合物。本专利技术可用于预防和治疗各种原因造成的神经系统损伤包括中枢神经系统(大脑、脊髓)及外周神经系统(周围神经组织包括)的损伤(l)物理损伤，直接造成损伤部位的神经组织 损伤，如外伤造成的脑神经组织损伤或脊髓损伤；(2)部分神经系统的临时或永久性缺血或 缺氧，如中风或脑拴塞造成的脑神经组织损伤；(3)接触神经毒素，如用于治疗癌症的化学制 剂或用于治疗AIDS的双脱氧胞甘；(4)慢性代谢疾病，如糖尿病或肾功能障碍引起的外周神 经损伤；(5)神经退行性疾病及衰老引起的脑组织及神经组织损伤，包括帕金森病、Alzheimer 疾病等。(6)脑神经细胞功能障碍而引起的的神经精神紊乱症状等。本专利技术描述的胸腺素ei6及其它e胸腺素，是正常机体内固有的多肽成分。因此，使用 高度纯化的e胸腺素制剂安全、可靠。本专利技术的实施方案中，e胸腺素可以是从组织细胞中 分离提取，可以是直接化学合成，也可以是人工表达。另外，各种能够调节e胸腺素基因表 达，诱发或刺激机体组织细胞产生e胸腺素的生物活性物质及化合物也可以加进本专利技术的药物组合物中。这类试剂包括但不限于各类生长因子，如胰岛素样生长因子(IGF-1)、血小板来 源本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗神经损伤（包括脑损伤，脊髓损伤及外周神经损伤）的药物组合物，含有效量的胸腺素β１６，其生物活性变体或盐、和其可接受的药用载体。
【技术特征摘要】
1.一种用于治疗神经损伤(包括脑损伤，脊髓损伤及外周神经损伤)的药物组合物，含有效量的胸腺素β16，其生物活性变体或盐、和其可接受的药用载体。2. 按照权利要求1所述，胸腺素ei6是指具有LKKTNT氨基酸序列的完整胸腺素e 16 、其变异体及 氧化型，以及含LKKTNT序列的不同大小的氨基酸片段及其氧化型。3. 按照权利要求i所述，其药物组合物中的有效成分还可以是e胸腺素组合制剂，可由胸腺素ei6与 胸腺素e4按各种比例组成，也可以由胸腺素ei6与胸腺素ei5按各种比例组成，还可以由胸腺素ei6与胸腺素P4及胸腺素ei5按不同比例组成。此外，该组合制剂还可由胸腺素e 16与胸腺素P16的多个同种异型体，如胸腺素e4、胸腺素P9、胸腺素eio、胸腺素eii、胸腺素ei2、胸腺素ei3、胸腺素M4、胸腺素P15以及上述同种异型体的氧化型按各种比例组成，也可以由胸腺素ei6与含LKKTET和 /或含LKKTNT序列的不同大小的氨基酸片段及其氧化型按各种比例组成，还可以由含LKKTET序列的 不同大小的氨基酸片段及其氧化型及含LKKTNT序列的不同大小的氨基酸片段及其氧化型按各种比例组成。总之，e胸腺素组合制剂可由e胸腺素及其氧化型、含LKKTET序列的氨基酸片段及其氧化刑、以及含LKKTNT序列的氨基酸片段及其氧化型按各种方式、各种比例组合。以上均属于本发明范畴。4. 按照权利要求3所述，胸腺素P16及组合制剂中的其它P胸腺素、含LKKTET序列的氨基酸片段、 以及含LKKTNT序列的氨基酸片段及其氧化型可以是自然提取、化学合成或人工表达。5....
【专利技术属性】
技术研发人员：王大公，宝勒日，干春玉，
申请(专利权)人：宝勒日，干春玉，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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