用于预防或治疗进行性多灶性白质脑病而作为5-HT2A血清素受体调节剂的二芳基和芳基杂芳制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的某些吡唑衍生物和其医药组合物，其调节５－ＨＴ２Ａ血清素受体活性。本发明专利技术还针对化合物和其医药组合物用于预防或治疗进行性多灶性白质脑病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及式(i)的某些二芳基和芳基杂芳基脲衍生物和其医药组合物，其调节5-HT2A血清素受体活性。本专利技术还针对化合物和其医药组合物用于预防或治疗进行性多灶性白质脑病的方法。背景技木G蛋白偶联受体G蛋白偶联受体具有一共同的结构基元。所有这些受体都具有七段含有22到24个 疏水性氨基酸的序列，其形成七个a螺旋，其中每一个螺旋都跨膜。所述跨膜螺旋都由 在细胞膜胞外侧的第四和第五跨膜螺旋之间具有较大环的氨基酸链连接。而主要由亲水 性氨基酸组成的另一个较大环却连接到细胞膜胞内侧的第五和第六跨膜螺旋。受体的羧 基末端处于胞内，而氨基末端处于胞外空间。通常认为连接到第五和第六螺旋的环以及 羧基末端与G蛋白相互作用。目前，Gq、 Gs、 Gi和Go为已识别出的G蛋白。G蛋白偶 联受体的一般结构如凰7所示。在生理条件下，G蛋白偶联受体以两种不同状态或构形之间的平衡存在于细胞膜中 非活性状态和活性状态。如凰2的示意图所示，处于非活性状态的受体不能链 接至胞内转导路径以产生生物反应。将受体构形改变成活性状态将允许链接至转导路径 且产生生物反应。受体可因内源性配体或外源性激动剂配体而稳定于活性状态。举例来说，近来发现 包括(但不独占地限于)对所述受体的氨基酸序列的修饰将提供除配体外的其它稳定活 性状态构形的方式。所述方式通过模拟配体结合至受体的效应而将受体有效地稳定于活 性状态中。由所述不依赖配体的方式达到稳定称作组成性受体活化作用。血清素受体血清素受体(5-羟色胺，5-HT)为一类重要的G蛋白偶联受体。人们认为血清素在 涉及学习和记忆、睡眠、体温调节、情绪、行为活动、疼痛、性行为和攻击行为、食欲、 神经退化调节和生物节律的过程中起到了重要作用。血清素受体分为七个亚科，称为包括5-HTl至5-HT7在内。所述亚科进一步分成亚型。例如，5-HT2亚科分为三个受体亚 型5-HT2A、 5-HT2b和5-HT2C。普遍认为人类5-HT2C和5-HT2A受体是致幻药物的作用 部位。另外，据信5-HT2A和5-HT2c受体拮抗剂可用于治疗抑郁、焦虑、精神病和饮食病 症。据报道，大鼠5-HT2a和大鼠5-HT2c受体的内源性形式的突变会引起所述受体的组 成性活化(5-HT2A: Casey.C.#>1(1996年)Soc—/or A^,/ece Ahri-誠，22:699.10， 下文的Casey; 5-HT2C: Herrick-Davis.K.和Teitler.M.(1996年)Socz'ety/or A^imwc/e/tce AZmrac, 22:699.18，下文的Herrick-Davis 1;和Herrick-Davis K.#>1(1997年)/. 7Vewrac/^nn'w77， 69(3): 1138，下文的Herrick-Davis-2)。 Casey描述大鼠5-HT2A受体 第322位的半胱氨酸残基突变成为赖氨酸(C322K)、谷氨酸(C322Q)和精氨酸(C322R)， 据报道其会导致组成性活化。Herrick-Davis 1和Herrick-Davis 2描述大鼠5-HT2C受体第 312位的丝氨酸残基突变成为苯丙氨酸(S312F)和赖氨酸(S322K)，据报道其也导致组 成性活化。进行性多灶性白质脑病进行性多灶性白质脑病(PML)是由免疫受损患者体内少突神经胶质细胞的机会性 病毒感染所引起的致死性脱髓鞘疾病。引起这一疾病的原因为JC病毒，即一种普遍存在 的感染大部分成年期前群体并且在肾脏中引起潜在感染的乳多泡病毒。在免疫受损宿主 中，病毒可再活化并且有效感染少突神经胶质细胞。这在先前为罕见的病况，直到1984 年首先报道患有潜在淋巴增生性病症的患者，但由于每4呢患有AIDS的患者出现这种病 症，故现在这种病症变得较为常见。患者通常伴随持续不断进行性局灶性神经缺陷，诸 如偏瘫或视野缺损；或伴随精神状态的改变。在脑部MRI中，出现一个或一个以上白质 损害；其为有关T2加权像的高信号和有关T1加权像的低信号。不存在质量效应(mass effect)且对比增强也较为少见。可用脑部活检通过原位杂交或免疫细胞化学方法证实病 毒来进行确诊。通过聚合酶链反应扩增CSF的JC病毒序列可进行确诊而无需活检[例如 参看Antinori等人， /VewraZogy (1997) 48:687-694; Berger and Major, Seminars z' iVewraZogy (1999) 19:193-200;和Portegies等人，iVewroZ. (2004) 11:297-304]。目前，尚不存在 任何有效疗法。AIDS患者在诊断后的存活期为约3到5个月。JC病毒通过受体介导的内涵素依赖性内吞作用进入细胞。JC病毒与人类神经胶质细 胞(例如少突神经胶质细胞)的结合将会诱导对通过配体诱导的内涵素依赖性机制进入 和感染至关重要的胞内信号[Querbes等人，/ WroZogy (2004) 78:250-256]。近来，已展示5-HT2A为介导JC病毒通过内涵素依赖性内吞作用感染性进入的人类胶质细胞的受体 [Elphick等人，Sdence (2004) 306:1380-1383]。 5-HT2A拮抗剂(包括酮色林(ketanserin) 和利坦色林(ritanserin))将会抑制JC病毒感染人类胶质细胞。酮色林和利坦色林对5-HT2A 具有反向激动剂活性。己预期5-HT2A拮抗齐U(包括反向激动剂)可用于治疗PML[Elphick等人，Sde/z (2004) 306:1380-1383]。预期用5-HT2A拮抗剂预防性治疗感染HIV的患者将防止JC病毒散布到 中枢神经系统并发展PML。预期侵袭性治疗性治疗患有PML的患者将减少中枢神经系 统内病毒散布并且防止其它脱髓鞘作用的发作。
技术实现思路
本专利技术一方面涉及一种预防或治疗进行性多灶性白质脑病的方法，其包含向有此需 要的个体投与治疗有效量的本专利技术的化合物，其中所述化合物为式(I)的二芳基或芳基杂芳基脲衍生物或其医药上可接受的盐、水合物或溶剂化物； 其中i) Ri为芳基或杂芳基，其各自视情况经各自独立选自由下列基团组成的群组的R9、 R10、 RU、 R12、 R13、 Rm禾P R!5取代C!-6酰基、d-6酰氧基、C2-6烯基、d.6院氧基、 Cw垸基、d-6烷基甲酰胺、C2—6炔基、C烷基磺酰胺、d-6烷基亚磺酰基、d-6烷基磺 酰基、d—6烷硫基、dV烷脲基、氨基、d-6垸基氨基、C2-8二垸基氨基、d-6烷基亚氨基、 Cw烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二垸基磺酰 胺、卤素、d-6卤烷氧基、Cw卤烷基、d-6卤烷基亚磺酰基、C卤垸基磺酰基、d-6 卤烷硫基、杂环基、羟基、硫醇、硝基、苯氧基和苯基；或相邻的两个R9、 Rk)、 Ru、R12、 R13、 RM和Ri5与其所连接的原子一起形成各自视情况经F、 Cl或Br取代的C5—7环烷基或杂环基；且其中所述C2-6烯基、Cl6院基、C2-6炔基、d-6垸基氨基、d-6垸基亚，N-R，NIR氨基、C2-8二烷基氨基、杂环基和苯基各自视情况经本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防或治疗进行性多灶性白质脑病的方法，其包含向有此需要的个体投与治疗有效量的化合物或包含所述化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物，其中所述化合物为式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ），或其医药上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中：ｉ）Ｒ↓［１］为芳基或杂芳基，其各自视情况经各自独立选自由下列基团组成的群组的Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１３］、Ｒ↓［１４］和Ｒ↓［１５］取代：Ｃ↓［１－６］酰基、Ｃ↓［１－６］酰氧基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基甲酰胺、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰胺、Ｃ↓［１－６］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷脲基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、Ｃ↓［２－８］二烷基氨基、Ｃ↓［１－６］烷基亚氨基、Ｃ↓［１－６］烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［２－８］二烷基甲酰胺、Ｃ↓［２－８］二烷基磺酰胺、卤素、Ｃ↓［１－６］卤烷氧基、Ｃ↓［１－６］卤烷基、Ｃ↓［１－６］卤烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１－６］卤烷基磺酰基、Ｃ↓［１－６］卤烷硫基、杂环基、羟基、硫醇、硝基、苯氧基和苯基；或相邻的两个Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１３］、Ｒ↓［１４］和Ｒ↓［１５］与其所连接的原子一起形成各自视情况经Ｆ、Ｃｌ或Ｂｒ取代的Ｃ↓［５－７］环烷基或杂环基；且其中所述Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、Ｃ↓［１－６］烷基亚氨基、Ｃ↓［２－８］二烷基氨基、杂环基和苯基各自视情况经１至５个独立选自由下列基团组成的群组的取代基取代：Ｃ↓［１－６］酰基、Ｃ↓［１－６］酰氧基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基甲酰胺、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰胺、Ｃ↓［１－６］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－４］烷脲基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、Ｃ↓［２－８］二烷基氨基、Ｃ↓［１－６］烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［２－８］二烷基甲酰胺、卤素、Ｃ↓［１－６］卤烷氧基、Ｃ↓［１－６］卤烷基、Ｃ↓［１－６］卤烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１－６］卤烷基磺酰基、Ｃ↓［１－６］卤烷硫基、羟基、硫醇和硝...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-1-19 60/645,5321.一种预防或治疗进行性多灶性白质脑病的方法，其包含向有此需要的个体投与治疗有效量的化合物或包含所述化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物，其中所述化合物为式(I)的化合物或其医药上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中i)R1为芳基或杂芳基，其各自视情况经各自独立选自由下列基团组成的群组的R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15取代C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基亚氨基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷硫基、杂环基、羟基、硫醇、硝基、苯氧基和苯基；或相邻的两个R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15与其所连接的原子一起形成各自视情况经F、Cl或Br取代的C5-7环烷基或杂环基；且其中所述C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基亚氨基、C2-8二烷基氨基、杂环基和苯基各自视情况经1至5个独立选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-4烷脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷硫基、羟基、硫醇和硝基；ii)R2选自由下列基团组成的群组H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基；iii)R3选自由下列基团组成的群组H、C2-6烯基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、卤素、杂芳基和苯基；且其中所述C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C3-7环烷基、杂芳基和苯基各自可视情况经1至5个独立选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷脲基、氨基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、羟基、硝基和磺酰胺；iv)R4选自由下列基团组成的群组H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺；v)R5选自由下列基团组成的群组C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺，其中所述C1-6烷氧基视情况经1至5个独立选自由下列基团组成的群组的取代基取代C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷脲基、氨基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、羟基、硝基和苯基；且其中所述氨基和所述苯基取代基各自视情况经1至5个选自由卤素和C1-6烷氧羰基组成的群组的其它取代基取代；vi)R6a、R6b和R6c各自独立选自由下列基团组成的群组H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺；vii)R7和R8独立地为H或C1-8烷基；viii)X为O或S；且ix)Q是视情况经1至4个选自由下列基团组成的群组的取代基取代的C1-3亚烷基C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤烷基、卤素和酮基；或Q为一键。2. 根据权利要求l所述的方法，其中Ri为苯基或萘基，其各自视情况经各自独立选自 由下列基团组成的群组的R9、 R1()、 Ru、 R12、 R13、 R和R!5取代d.s酰基、d—6垸氧基、Cw垸基、d—6垸基磺酰基、氨基、d—6垸基氨基、C^二垸基氨基、d-6 烷基亚氨基、CL6烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、Cw环烷基、卤素、d-6卤垸氧基、Q.6卤烷基、杂环基、羟基、硝基和苯基；或相邻的两个R9、 Rh)、 Ru、 R12、R13、 R,4和Ri5与其所连接的原子一起形成各自视情况经F取代的C5-7环垸基或杂环基；且其中所述C垸基、Q-6垸基亚氨基和杂环基各自视情况经1至5个独立选自由下列基团组成的群组的取代基取代C酰基、d-6垸氧基、d-6烷基、C 烷基磺酰基、氨基、C垸基氨基、C2—8二垸基氨基、甲酰胺、氰基、C3-7环烷基、 卤素、d—6卤烷氧基、Cw卤烷基和羟基。3. 根据权利要求l所述的方法，其中&为苯基或萘基，其各自视情况经各自独立选自 由下列基团组成的群组的R9、 R10、 R 、 R12、 R13、 R和Ru取代d-6酰基、d—6 垸氧基、Cw垸基、氨基、d-6烷基氨基、C2—8二烷基氨基、d-6烷基亚氨基、氰基、 卤素、d-6卤垸氧基、d-6卤垸基、杂环基、羟基、硝基和苯基；或相邻的两个R9、R10、 R、 R12、 R13、 R和Ri5与其所连接的原子一起形成各自视情况经F取代的Cw环垸基或杂环基；且其中所述d-6烷基、6垸基亚氨基和杂环基各自视情况经 1至5个独立选自由下列基团组成的群组的取代基取代d—6烷基、氨基、d—6垸基 氨基、C2-8二垸基氨基和羟基。4. 根据权利要求l所述的方法，其中Ri为苯基或萘基，其各自视情况经各自独立选自 由下列基团组成的群组的R9、 R10、 Ru、 R12、 R13、 R禾卩R15取代-C(0)CH3、 -OCH3、 -CH3、 -CH(CH3)2、 -CH(OH)CH3、 -N(CH3)2、 (2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基、(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基、-C(=NOH)CH3、氰基、-F、 -Cl、 -Br、 -OCF3、 -CF3、 4-甲基哌嗪-l-基、吗啉-4-基、4-甲基哌啶-l-基、羟基、硝基和苯基。5. 根据权利要求l所述的方法，其中R!为苯基或萘基，其视情况经各自独立选自由下 列基团组成的群组的R9、 R10、 Ru、 R12、 R13、 R禾B Ru取代-OCH3、 -CH3、氰 基、-F、 -Cl、 -Br、 -OCF3和-CF3。6. 根据权利要求l所述的方法，其中R!为杂芳基，其视情况经各自独立选自由下列基团组成的群组的R9、 Rh)、 Ru、 R!2和Rn取代d-6酰基、d-6垸氧基、Cw烷基、 氨基、Q-6垸基氨基、C2-8二垸基氨基、d-6垸基亚氨基、氰基、卤素、d.6卤垸氧 基、Ci-6卤烷基、杂环基、羟基、硝基和苯基；或相邻的两个R9、 Ru)、 Ru、 R12、 R13、 Rm和R^与其所连接的原子一起形成各自视情况经F取代的C5-7环垸基或杂环基；且其中所述Cb6烷基、d—6垸基亚氨基和杂环基各自视情况经1至5个独立选自由下列基团组成的群组的取代基取代C6垸基、氨基、d—6垸基氨基、C2.s二烷基氨基和羟基。7. 根据权利要求l所述的方法，其中&为杂芳基，其视情况经各自独立选自由下列基 团组成的群组的R9、 R10、 Ru、 R!2禾Q Rn取代-C(0)CH3、 -OCH3、 -CH3、 -CH(CH3)2、 -CH(OH)CH3、 -N(CH3)2、 (2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基、(3-二甲基氨基-丙基)-甲 基-氨基、-C(=NOH)CH3、氰基、-F、 -Cl、 -Br、 -OCF3、 -CF3、 4-甲基哌嗪-l-基、吗 啉—4—基、4-甲基哌啶-l-基、羟基、硝基和苯基。8. 根据权利要求l所述的方法，其中R,为杂芳基，其视情况经各自独立选自由下列基 团组成的群组的R9、 R10、 Ru、 Ru禾BRn取代-OCH3、 -CH3、氰基、-F、 -Cl、 -Br、 -OCF^Q-CF3。9. 根据权利要求l所述的方法，其中R2为H或d-6垸基。10. 根据权利要求1所述的方法，其中R2选自由下列基团组成的群组-CH3、 -CH2CH3、 -CH(CH3)2、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH(CH3)2和-CH2CH2CH2CH3。11. 根据权利要求1所述的方法，其中R2为-CH3或-CH(CH3)2。12. 根据权利要求1所述的方法，其中R2为H。13. 根据权利要求l所述的方法，其中R3为H或卤素。14. 根据权利要求1所述的方法，其中R3为H、 F、 Cl或Br。15. 根据权利要求1所述的方法，其中R4选自由H、 d-6垸基和d_6卤垸基组成的群组。16. 根据权利要求1所述的方法，其中fU为H或-CF3。17. 根据权利要求l所述的方法，其中Rs选自由下列基团组成的群组CL6烷氧基、d-6 垸硫基、氨基、CL6垸基氨基、C2-8二垸基氨基、卤素、d-6卤垸氧基和羟基，其中 所述Ci-6垸氧基可视情况经l至5个独立选自由下列基团组成的群组的取代基取代 氨基、CL6烷基氨基、C^8二垸基氨基、氨基、d-6垸氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、 卤素和苯基，且其中所述氨基和所述苯基取代基各自视情况经1至5个选自由卤素 与Cw垸氧羰基组成的群组的其它取代基取代。18. 根据权利要求1所述的方法，其中R5选自由下列基团组成的群组Ci—6垸氧基、C 卤垸氧基和羟基，其中所述C,—6垸氧基可视情况经1至5个独立选自由下列基团组 成的群组的取代基取代氨基、C2-8二垸基氨基、羧基和苯基，且其中所述氨基和 所述苯基各自视情况经1至5个选自由卤素与d—6烷氧羰基组成的群组的其它取代 基取代。19. 根据权利要求1所述的方法，其中R5选自由下列基团组成的群组-OCH3、 -OCH2CH3、 -OCH(CH3)2、 -OCF3、羟基、苯甲氧基、4-氯-苯甲氧基、苯乙氧基、2-二甲基氨基-乙氧基、3-二甲基氨基-丙氧基、羧基甲氧基和2-叔丁氧羰氨基-乙氧基。20. 根据权利要求1所述的方法，其中R6a、 R化和R6c各自独立选自由下列基团组成的群组H、 d—6垸氧基、Q-6垸基、氨基、d-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、氰基、 卤素、d.6卤烷氧基、d—6卤烷基、羟基和硝基。21. 根据权利要求1所述的方法，其中R6a、 R6b和R6c各自独立地选自由下列基团组成 的群组-H、 -OCH3、 -CH3、 -N(CH3)2、氰基、-F、 -Cl、 -Br、 -OCF3、羟基和硝基。22. 根据权利要求1所述的方法，其中Rea、 R6b和Rsc都为-H。23. 根据权利要求1所述的方法，其中R7为-H。24. 根据权利要求1所述的方法，其中Rs为-H。25. 根据权利要求1所述的方法，其中X为O。26. 根据权利要求1所述的方法，其中X为S。27. 根据权利要求1所述的方法，其中Q为-C(O)-。28. 根据权利要求1所述的方法，其中Q为-CH2-。29. 根据权利要求1所述的方法，其中Q为一键。30.根据权利要求l所述的方法，其中所述化合物具有式(IIa):<formula>formula see original document page 7</formula>其中FU为苯基或萘基，其视情况经各自独立选自由下列基团组成的群组的R9、 R10、 Rll、 Rl2、 Rn、 Rl4和Rl5取代Cm酰基、Cw烷氧基、C烷基、氨基、d.6垸基氨基、C2.8二垸基氨基、d-6垸基亚氨基、氰基、卤素、d.6卤垸氧基、Cw鹵烷基、杂环基、羟基、硝基和苯基；或相邻的两个R9、 Ru)、 Ru、 R12、 R13、&4和R15与其连接的原子一起形成各自视情况经F取代的C5_7环烷基或杂环基； 且其中所述Cb6烷基、d—6烷基亚氨基和杂环基各自视情况经1至5个独立选自 由下列基团组成的群组的取代基取代C垸基、氨基、d—6烷基氨基、C2—8二烷 基氨基和羟基；R2为Cl6院基；R3为H或卤素；R4选自由H、 d—6烷基和Q—6卤烷基组成的群组；R5选自由下列基团组成的群组Ci-6垸氧基、6卤烷氧基和羟基，其中所述 Cb6垸氧基可视情况经1至5个独立选自由下列基团组成的群组的取代基取代氨基、<:2.8二烷基氨基、羧基和苯基，且其中所述氨基和所述苯基各自视情况经1至5个选自由卤素与d-6烷氧羰基组成的群组的其它取代基取代；R6a、 R化和R6e各自独立地选自由下列基团组成的群组H、 d.6垸氧基、d-6 垸基、氨基、d-6垸基氨基、C2—8二烷基氨基、氰基、卤素、d.6卤垸氧基、d_6 卣烷基、羟基和硝基；R7和Rs都为H;X为0;且Q为一键。<formula>formula see original document page 7</formula>31.根据权利要求l所述的方法，其中所述化合物具有式(IIa):其中Ri为苯基或萘基，其视情况经各自独立选自由下列基团组成的群组的R9、 R10、 Ru、 R12、 R13、 1114和Ri5取代-C(0)CH3、 -OCH3、 -CH3、 -CH(CH3)2、 -CH(OH)CH3、 -N(CH3)2、 (2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基、(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基、 -C(=NOH)CH3、氰基、-F、 -Cl、 -Br、 -OCF3、 -CF3、 4-甲基哌嗪-l-基、吗啉-4-基、4-甲基哌啶-l-基、羟基、硝基和苯基；R2为-CH3或-CH(CH3)2;R3为-H、 -F、 -Cl或-Br;R4为-H或-CF3;R5选自由下列基团组成的群组-OCH3、 -OCH2CH3、 -OCH(CH3)2、 -OCF3、羟 基、苯甲氧基、4-氯-苯甲氧基、苯乙氧基、2-二甲基氨基-乙氧基、3-二甲基氨基 -丙氧基、羧基甲氧基和2叔丁氧羰氨基-乙氧基；R6a、 R化和R6c各自独立地选自由下列基团组成的群组-H、 -OCH3、 -CH3、 -N(CH3)2、氰基、-F、 -Cl、 -Br、 -OCF3、羟基和硝基；R7和Rs都为-H;X为O;且Q为一键。32.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式(IIa): 其中Ri为苯基，其视情况经各自独立选自由下列基团组成的群组的R9、 Rh)、 R 、 R12和R13取代-C(0)CH3、 -OCH3、 -CH3、 -CH(CH3)2、 -CH(OH)CH3、 -N(CH3)2、 (2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基、(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基、-C(二NOH)CH3、 氰基、-F、 -Cl、 -Br、 -OCF3、 -CF3、 4-甲基哌嗪-l-基、吗啉-4-基、4-甲基哌啶-1-基、羟基、硝基和苯基；R2为-CH3或-CH(CH3)2;R3为-H、 -F、 -Cl或-Br;R4为-H或-CF3;R5选自由下列基团组成的群组-OCH3、 -OCH2CH3、 -OCH(CH3)2、 -OCF3、羟 基、苯甲氧基、4-氯-苯甲氧基、苯乙氧基、2-二甲基氨基-乙氧基、3-二甲基氨基 -丙氧基、羧基甲氧基和2-叔丁氧羰氨基-乙氧基；R6a、 Reb禾[]R6c各自独立地选自由下列基团组成的群组-H、 -OCH3、 -CH3、 -N(CH3)2、氰基、-F、 -Cl、 -Br、 -OCF3、羟基和硝基；R7和Rs都为-H;X为O;且Q为一键。33.根据权利要求l所述的方法，其中所述化合物具有式(IIa):(Ha)其巾R,为苯基，其视情况经各自独立选自由下列基团组成的群组的R9、 R1()、 Ru、 R12禾卩R13取代-C(0)CH3、 -OCH3、 -CH3、 -CH(CH3)2、 -N(CH3)2、氰基、-F、 -Cl、 -Br、 -OCF3、 -CF3、羟基和硝基；R3为-H、 -F、 -Cl或-Br;<formula>formula see original document page 9</formula> R4为-H;R5选自由下列基团组成的群组-OCH3、 -OCH2CH3、 -OCH(CH3)2、 -OCF3、羟 基、苯甲氧基、4-氯-苯甲氧基、苯乙氧基、2-二甲基氨基-乙氧基、3-二甲基氨基 -丙氧基、羧基甲氧基和2-叔丁氧羰氨基-乙氧基；R6a、 R的和Rsc各自为-H;R7和Rs都为-H;X为0;且Q为一键。34.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自由以下物质组成的群组1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基>-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-脲；l-[3画(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基>-4-甲氧基-苯基]-3-(4-溴-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基,>-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲;1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基:>-4-甲氧基-苯基]-3-(3，5-二氟-苯基)-脲；l陽[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基:>-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基:>-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-脲;1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基:>-4-甲氧基-苯基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基:>-4-甲氧基-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基:>-4-甲氧基-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-〔3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲;1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基:-4-甲氧基-苯基]-3-萘-2-基-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基:>-4-甲氧基-苯基]-3-(3-硝基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴—2-甲基-2H-吡唑-3-基:卜4-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-3-硝基-苯基)-脲；1-(3-乙酰基-苯基)-3-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基:-4-甲氧基-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲；1-[3匿(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基:-4-甲氧基-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基:-4-甲氧基-苯基]-3-(3-氯-苯基)-脲；1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基:>-4-甲氧基-苯基]-3-(3-氰基-苯基)-脲； l-联苯-2-基-3-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-异丙基-苯基)-脲；l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-萘-l-基-脲；l-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2-氟-苯基)-脲；1一[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；l-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；l-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲；l-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲；l-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-(3，4-二氟-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；l-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲；1 -[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；l-(3-乙酰基-苯基)-3-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；l-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(3-氟-苯基)-脲；l-(2，4-二氟-苯基)-3-[3-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-脲；l-[3-(4-溴-2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲l-[3-(4-溴-2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴维J阿纳特，布拉德利蒂加登，洪纳帕贾亚库马尔，李红梅，索尼娅斯特拉普莱内特，彼得I多莎，
申请(专利权)人：艾尼纳制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]