本发明专利技术涉及一种具有式（Ⅰ）所示结构的具有细胞毒活性的取代苯甲酸含氮类衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物，本发明专利技术还涉及制备式（Ⅰ）化合物的制备方法及其药物组合物和医药用途。本发明专利技术的化合物具有较强的抑制人肝癌（ＢＦＬ－７４０４）和白血病（ＨＬ－６０）肿瘤细胞生长的活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。
【技术实现步骤摘要】
一类取代苯甲酸类含氮衍生物及其抗肿瘤医药用途的制作方法—类取代苯甲酸类含氮衍生物及其抗肿瘤医药用途专利
本专利技术涉及有机化学、药物化学和药理学领域，具体而言，本发 明涉及--类取代苯甲酸类含氮衍生物及其制备方法，以及该类化合物对人肝癌(BEL-7404)和白血病(HL-60)肿瘤细胞的细胞毒活性。 该类化合物被发现具有一定的抑制所述肿瘤细胞生长的生物活性，可 预期作为抗肿瘤药物用途。专利技术背景目前，由于工业发展中带来的环境污染等问题，人类的生存环 境质量不断下降，肿瘤疾病的发病率和致死率也不断上升。然而治 疗肿瘤疾病的特效药并不能令人满意，并且目前抗肿瘤临床所用细 胞毒性药物的选择性不高所导致的对正常细胞的恶性杀伤，限制了 该类药物的普遍适用性。因此，寻找和发现新的选择性高的细胞毒 性抗肿瘤药物是世界范围内的研究热点。我们也致力于抗肿瘤药物 的研究。具有抗肿瘤活性的咖啡酸苯乙酯类化合物，目前被认为是 具有重大开发价值的一类天然产物(文献Food Research and Development, 2006， 27， 14-15)，我们着重对开发新型该类衍生 物进行探索，设计与合成的衍生物中用苯甲酸骨架代替了咖啡酸苯 乙酯化合物的母环结构。此外，因为含氮原子之有机胺或碱性杂环 化合物的生理活性物质大量存在，因而我们遵照没有氮就没有生 物活性的思路(文献The Practice of Medicinal Chemistry (2nd edition), 2003， 399-430)，将酯键中的基团更换为含氮原子的杂 环等取代基；以期能够找到更为高效低毒的抗肿瘤专属药物。我们 选择了人肝癌(BEL-7404)和白血病(HL-60)肿瘤细胞等常见肿瘤 细胞株作为体外细胞毒活性药理评价的指标，据此完成本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有人肿瘤细胞毒活性的化合物，具体而言，本专利技术提供了一种具有式(I)所示的具有细胞毒活性的 取代苯甲酸含氮类衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物其中R,， &或R:,可以相同或不同，可以为氢，硝基，羟基，含1~8 个碳的饱和或不饱和烃基或烷氧基，取代或未取代的芳垸氧基；其中 用于芳烷基中芳基上取代的取代基可以是含1~8个碳的烷基或烷氧 基，卤素，羟基，氨基，硝基，含1~8个碳的烷胺基；当R,， R R3 同时为氢时，R不能为末取代苯环或只有—个非氢原子取代基取代的 苯环；当R2为硝基时，Rm R,不能同时为氢。本专利技术的另一目的是提供了式(I)化合物的制备方法及其细胞 毒活性。本专利技术的又一目的是提供了式(I)化合物用于制备防治肿瘤疾 病，特别是肝癌和白血病药物的用途。本专利技术中优选的式(I)化合物是I-a. 2'-(3〃， 4-二甲氧基苯胺)-2'-氧代乙基-苯甲酸酯；I-b. 2'-对甲氧基苯胺-2'-氧代乙基-对甲氧基苯甲酸酯；I-c. 2'-对氯苯胺-2'-氧代乙基-4， 5-二甲氧基苯甲酸酯；I-d. 2'-苯胺-2'-氧代乙基-4， 6-二羟基苯甲酸酯；I-e. 2'-对氯苯胺-2'-氧代乙基-4， 6-二羟基苯甲酸酯；I-f. 2'-苯胺-2'-氧代乙基-4， 5， 6-三苄氧基苯甲酸酯。 代苯甲酸含氮类衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物其中R,， R2或R,可以相同或不同，可以为氢，硝基，羟基含1~8 个碳的饱和或不饱和烃基或烷氧基，取代或未取代的芳垸氧基；其中 用于芳烷基中芳基上取代的取代基可以是含1~8个碳的垸基或垸氧 基，卤素，羟基，氨基，硝基，含1 8个碳的烷胺基；当R,， R2， R3 同时为氢时，R不能为未取代苯环或只有一个非氢原子取代基取代的式(I)苯环当R2为硝基时，R,， R:,不能同时为氢。本专利技术的另一目的是提供了式(I)化合物的制备方法及其细胞 毒活性。本专利技术的又一目的是提供了式(I)化合物用于制备防治肿瘤疾 病，特别是肝癌和白血病药物的用途。本专利技术中优选的式(I)化合物是I-a. 2'-(3， 4-二甲氧基苯胺)-2'-氧代乙基-苯甲酸酯；I-b. 2'-对甲氧基苯胺-2'-氧代乙基-对甲氧基苯甲酸酯；I-c. 2'-对氯苯胺-2'-氧代乙基-4， 5-二甲氧基苯甲酸酯；I-d. 2'-苯胺-2'-氧代乙基-4， 6-二羟基苯甲酸酯；I-e. 2'-对氯苯胺-2'-氧代乙基-4， 6-二羟基苯甲酸酯；I-f. 2'-苯胺-2'-氧代乙基-4， 5， 6-三苄氧基苯甲酸酯。其中，式(I)化合物是由取代苯甲酸与取代氯乙酰芳胺制备而 得的，具体指下式所示之取代苯甲酸钾盐与取代氯乙酰芳胺通过置换 反应来制备式(I)所示化合物:<formula>formula see original document page 7</formula>其中基团R，， R2， R,及R的定义与权利要求1相同。式(I)化合物具有重要的生物活性，体外对人肝癌(BEL-7404) 和白血病(HL-60)肿瘤等共12种肿瘤细胞株生长的抑制作用的药理 实验结果表明此类化合物对多种肿瘤细胞生长具有强效的抑制作 用，有可能发展成为新的防治肿瘤药物。本专利技术的式(I)及其可药用盐或溶剂化物可以与药学上常用的 辅料或载体结合，制备得到具有肿瘤细胞生长抑制活性从而可以用于 防治肿瘤的药物组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂、 胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药 物。本专利技术的式(I)及其可药用盐或溶剂化物可以与现已上市的抗 肿瘤药物，如铂类药物顺铂(DDP)、喜树碱类药物伊立替康 (Irinatecan， CPT-11)、长春花碱类药物失碳长春花碱(Vinorebine， NVB诺维本)、脱氧胞昔类药物吉西他滨(Gemcitabine， Gemzar， 健择)、足叶乙甙(Etoposide)、紫杉醇(Paclitaxel)等联合使 用，制备得到具有肿瘤生长抑制活性的细胞毒性组合物，可用于治疗 肿瘤疾病。该类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、 栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。具体实施方式下面通过具体的实施例进一步说明本专利技术，其中0Me代表甲氧基 (0CH:,)。下述实施例给出了代表性化合物的合成及相关结构鉴定数 据。必须说明，下述实施例是用于说明本专利技术而不是对本专利技术的限制， 根据本专利技术的实质对本专利技术进行的简单改进都属于本专利技术要求保护 的范围。实施例1:化合物I-a即2'-(3， 4〃-二甲氧基苯膨-2'-氧代乙基-苯甲酸酯的制备本例涉及到一类具有细胞毒活性的如式(I)所示的取代苯甲酸 乙酰芳胺酯类衍生物的一般合成方法。具体涉及到化合物2'-(3， 4-二甲氧基苯膨-2'-氧代乙基-苯甲酸酯的制备。将氯乙酰基3， 4-二 甲氧基苯胺(78毫克)溶解于10毫升DMF中，加入碘化钾(90毫 克)在40'C搅拌20分钟后，再加入苯甲酸钾盐C106毫克)，回流4 小时后，减压浓縮除去DMF，所得粗品用乙酸乙酯一水分配萃取后， 乙酸乙酯层经水洗至中性，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥 过夜。过滤所得滤液浓縮，以石油醚/乙酸乙酯8 : 1-1 : l为洗脱 系统，柱层析纯化得96毫克化合物I-a。I本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有式（Ⅰ）所示结构的具有人肝癌和白血病细胞毒活性的取代苯甲酸含氮类衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物：＊＊＊式（Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］或Ｒ↓［３］可以相同或不同，可以为氢，硝基，羟基，含１～８个碳的饱和或不饱和烃基或烷氧基，取代或未取代的芳烷氧基；其中用于芳烷基中芳基上取代的取代基可以是含１～８个碳的烷基或烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，含１～８个碳的烷胺基；当Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］同时为氢时，Ｒ不能为未取代苯环或只有一个非氢原子取代基取代的苯环；当Ｒ↓［２］为硝基时，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［３］不能同时为氢。
【技术特征摘要】
1.一种具有式(I)所示结构的具有人肝癌和白血病细胞毒活性的取代苯甲酸含氮类衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物式(I)其中R1，R2或R3可以相同或不同，可以为氢，硝基，羟基，含1～8个碳的饱和或不饱和烃基或烷氧基，取代或未取代的芳烷氧基；其中用于芳烷基中芳基上取代的取代基可以是含1～8个碳的烷基或烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，含1～8个碳的烷胺基；当R1，R2，R3同时为氢时，R不能为未取代苯环或只有一个非氢原子取代基取代的苯环；当R2为硝基时，R1，R3不能同时为氢。2. 根据权利要求1的式(I )化合物，它们是l-a. 2'-(3， 4-二甲氧基苯胺)-2'-氧代乙基-苯甲酸酯；l-b. 2'-对甲氧基苯胺-2'-氧代乙基-对甲氧基苯甲酸酯；I-c. 2'-对氯苯胺-2'-氧代乙基-4， 5-二甲氧基苯甲酸酯；I-d. 2'-苯胺-2'-氧代乙基-4， 6-二羟基苯甲酸酯；I-e. 2'-对氯苯胺-2'-氧代乙基-4， 6-二羟基苯甲酸酯；I-f. 2'-苯胺-2'-氧代乙基-4， 5， 6-三苄氧基苯甲酸酯。3. —种由取代苯甲酸与取代氯乙酰芳胺制备式(I...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄可新，邹宏斌，李校堃，杨雷香，巫秀美，赵昱，瞿佳，
申请(专利权)人：温州医学院，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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