本发明专利技术涉及一种防治人乳头瘤病毒感染的复方疫苗组合物、复方疫苗阴道喷雾剂及其用途，属于具有针对性治疗适应症的疫苗制剂领域。本发明专利技术产品既可预防宫颈癌，又可治疗ＨＰＶ感染；适用于任何年龄的已婚妇女；预防和治疗性传播的ＨＰＶ感染引起的慢性宫颈炎，宫颈上皮发育不良，包括ＣＩＮ Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度，抑制ＨＰＶ繁殖，预防宫颈癌。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种防治人乳头瘤病毒感染的复方疫苗组合物、复方疫苗阴道喷雾 剂及其用途，属于具有针对性治疗适应症的疫苗制剂领域。
技术介绍
人乳头瘤病毒(HPV)是最常见的性传播疾病的病原体，最近报道表明，全球一 半以上的成人被HPV所感染，约有30%通过性传播。有报道指出，与其它性传播疾病 不同，HPV很易通过与感染的皮肤或与污染的物品直接接触而传播。因为病毒存活在 生殖道的外层皮肤细胞之内和阴道宫颈、肛门和尿道细胞内，避孕套不能保护所有 这些部位的病毒传播，因此所谓的安全性行为不能阻止HPV的传播。HPV感染十分常 见，美国的资料表明，大约有2000万人感染有HPV，约有80%的女性在50岁以前将有 HPV感染。目前已鉴定的HPV型别已达100多个，每个性活动期的妇女可接触多种型别 的HPV，它感染特定部位或引起特定临床症状。HPV与人类疾病的关系见下表<table>table see original document page 4</column></row><table>在HPV引起的人类疾病中，妇女宫颈的HPV感染最为常见，危害性也最大，HPV是 慢性宫颈炎的主要病原。在宫颈粘膜柱状上皮和鳞状上皮转变的区带处，是嗜粘膜 型乳头瘤病毒繁殖的部位，也是慢性宫颈炎的好发部位。慢性宫颈炎的病因复杂， 1989年中国病毒基因工程国家重点实验室和北京天坛医院合作研究发现，慢性宫颈 炎患者宫颈中HPV的检出率均明显高于正常宫颈。HPV16感染与慢性宫颈炎关系更为 密切，我国的研究发现，慢性宫颈炎患者的宫颈组织和洗液中，HPV16的检出率可高 达20-50%。目前所知，HPV是人类肿瘤病毒病因中最为重要的一类病毒，它与人类皮肤与粘 膜的良性与恶形肿瘤关系最为密切，是宫颈癌的病因。大量的研究表明，宫颈癌发 生以前有一系列不正常的细胞改变，称为子宫颈上皮内肿瘤形成(cervical intra印ithelial neoplasia, CIN)I, II和III，其中CIN III即是原位癌。HPV可以 引起CIN，在辅助因子的作用下，可以发展成宫颈癌。依据如下1组织癌前变化(CIN) 有规律地与某些型别的HPV有关，2在子宫癌组织中可以有规律地检出HPV DNA序列， 有97.9y。的宫颈癌组织中可以发现HPV DNA序列，主要是HPV16或HPV18，但有地区性 的差异，3不仅是宫颈癌组织而且来自宫颈癌的细胞株，如HeLa、 SIHA和CASKI均含 有HPV16、 18或其它型别的HPV DNA，后者于染色体上一个位点或多个位点处整合并 有转录，4人类生殖器的癌前组织学病理改变,与动物乳头瘤病毒感染时所引起的病 理改变是相一致的，如常有凹空细胞(Koilocytosis)， 5 HPV DNA的存在方式与癌变 过程有一定联系，在癌前病灶中，HPVDNA呈游离状态，在浸润癌组织细胞中则呈整 合状态并有一定的整合部位，即在E1-E2之间，6宫颈癌的高发区，阴茎癌的发生也疣状表皮发育不良症 至少12， 17和20可以恶化 3， 5， 8， 9， 10, 12， 14， 15，17， 19， 25, 28， 36， 40趾疣和寻常疣 良性 4花斑糠疹斑肉类与动物管理人员的寻常疣 Bowen氏病样丘疹 喉、食道癌，某些支气管癌 皮肤疣，免疫缺陷患者 皮肤疣，接受肾移植者 皮肤、中间疣 喉癌非生殖器Bowen氏病 角化棘皮瘤(Kerato-acanthoma) 黑色素瘤 Bowenoi満灶 多发性湿疣和皮肤扁平疣 生殖器疣有30/。Pj以恶化 常是良性6 6 712 2o 1 24 4 4癌性知知知 化性性性性性恶未未未 原良恶良n较高，7 —般认为检出HPV16或HPV18的患者不一定就发展成恶性肿瘤，在HPV感染的 基础上加上其它的辅助因子才发生癌变，可能的辅助因子包括a.某些其它病毒(如 HSV， CMV)或微生物(如沙眼衣原体)的合并感染，后者可能导致宿主细胞和HPV基因 表达的改变，b.激活生长因子和癌基因，c.宿主免疫状态的异常，d.对抗原和代谢物 引起的炎症反应，e.放射线照射，f.类放射药物,烟草代谢物和其它致癌物质,g.自然 的避孕药的激素紊乱，h.刺激导致创伤上皮的反复出现。引起宫颈癌的HPV型别较多，近年来研究者鉴定了有30个型别的HPV与宫颈 癌有关，癌症患者最常见的型别依次为16， 18， 45， 31， 33， 52， 58和35，其中 前4种型别占全球宫颈癌病因的80%。宫颈癌是世界上妇女仅次于乳腺癌的第二位 最常见的癌症，是全球妇女癌症死亡率的第三位。全球每年有约50万新宫颈癌病例， 每年有27万妇女死于此病。2006年6月，美国FDA批准了Merck公司开发生产的4价(6, 11， 16，和18型)HPV 疫苗GARDASI1^，不仅是人类第一个特异性预防癌症的疫苗，也是第一个不仅预防宫 颈癌，也预防性疣的疫苗。GARDASIL预防由HPV16， 18引起的宫颈癌；宫颈癌前病变 (宫颈上皮内瘤形成cervical intra印ithelial neoplasia(CIN)2/3和原位腺癌 (AIS));阴户前癌(阴户上皮内瘤形成intra印ithelial neoplasia (VIN)2/3)和阴 道前癌(阴道上皮内癌形成(ValN)2/3)。在临床试验中GARDASIL可以预防过去未接触 过HPV的，由HPV16和18引起的宫颈癌，效果达到100y。。GARDASIL同样还可预防由HPV6， 11， 16和18引起的性疣和低度宫颈病灶(CIN 1)，批准用于9-26岁的女性，虽然 GARDASIL是四价疫苗，可以预防由HPV6、 11、 16和18引起的感染，预防宫颈癌和性 疣，美国FDA批准用于9-26岁的女性，目前还存在如下问题1.HPV有100多个型别， GARDASIL疫苗可预防HPV6、 11、 16和18引起的感染，但是对其它HPV型感染无任何作 用。而且，由于HPV6、 11、 16和18的被抑制，根据病毒干扰原理，很可能会促进阴 道和宫颈其它型别的HPV感染；2.GARDASIL疫苗对已有的HPV6、 11、 16和18感染无治 疗作用；3.GARMSIL疫苗的使用年龄段为9-26岁，对26岁以上已婚妇女的HPV感染无 能为力；4.GARDASIL疫苗要免疫程序是在6个月内上臂肌肉注射接种3次，推荐的用 法是在选择的日期打第l针，2个月后打第2针，在第1针6个月后打第3针。所以， GARDASIL疫苗注射应用不利于推广。阴道粘膜局部免疫，无痛苦，易于接受，依从 性好；5. GARDASIL疫苗只能产生系统免疫，而阴道和宫颈的HPV感染为粘膜局部感染； 因此，局部粘膜免疫比系统免疫更为重要；6.阴道粘膜免疫有较宽的抗原交叉保护谱；7.GARDASIL疫苗价格昂贵，每剂量为120美元，完整的一个免疫程序需要360美 元，广大的发展中国家显然无力支付这样高的费用。在专利文献方面，申请号为200380109729.2的中国专利公布了题为HPV-16和 HPV-18L1VLP疫苗，文中包含HPV16的VLP和HPV18的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种防治人乳头瘤病毒感染的复方疫苗组合物，其特征在于，包括ＨＰＶ－１６的Ｌ１蛋白的病毒样颗粒、ＨＰＶ－１８的Ｌ１蛋白的病毒样颗粒和人干扰素，其比例为４０～１２０ｍｇ∶２０～６０ｍｇ∶１００－３００万单位，所述人干扰素为天然的人干扰素和／或通过基因技术表达的重组人干扰素。
【技术特征摘要】
1、一种防治人乳头瘤病毒感染的复方疫苗组合物，其特征在于，包括HPV-16的L1蛋白的病毒样颗粒、HPV-18的L1蛋白的病毒样颗粒和人干扰素，其比例为40～120mg∶20～60mg∶100-300万单位，所述人干扰素为天然的人干扰素和/或通过基因技术表达的重组人干扰素。2、 根据权利要求1所述的复方疫苗组合物，其特征在于，所述的复方疫苗组合物还 包括人白细胞介素-2，人白细胞介素-2与所述的HPV-16的Ll蛋白的病毒样颗粒的 比例为10-20万单位:40 120 mg。3、 根据权利要求1或2所述的复方疫苗组合物，其特征在于，所述的复方疫苗组合 物还包括其它细胞因子，所述的其它细胞因子为人白细胞介素-12、胸腺素P4以及 乳铁蛋白中的一种或者2种以上的组合，所述的复方疫苗组合物中人白细胞介素-12 和/或胸腺素e 4和/或乳铁蛋白与所述的HPV-16的Ll蛋白的病毒样颗粒的比例为 10—50万单位1 —10mg: 5 — 100mg: 40 120 mg。4、 根据权利要求1所述的复方疫苗组合物，其特征在于，所述的复方疫苗组合物还 包括天然多糖；天然多糖与所述的HPV-16的Ll蛋白的病毒样颗粒的比例为1 ~ 2mg: 40 120 mg;所述的天然多糖是纤维素、透明质酸、淀粉、几丁质、壳聚糖或上述 几种物质的衍生物的一种或者2种以上的组合。5、 一种根据权利要求l一4任何一项所述的复方疫苗组合物制备的复方疫苗阴道喷 雾剂，其特征在于，制备方法为将所述各组分溶于蒸馏水中即得。6、 根据权利要求5所述的复方疫苗阴道喷雾剂，其特征在于，所述喷雾剂包括 HPV-16的Ll蛋白的病毒样颗粒40 120mg/...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑丽舒，侯云德，
申请(专利权)人：北京金迪克生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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