用于局部缺血性损伤的2,6-二异丙基苯酚和类似物的组合物，其使用和制备方法技术

本发明专利技术提供了新的２，６－二异丙基苯酚，２，６－二异丙基苯酚类似物和２，６－二异丙基苯酚，２，６－二异丙基苯酚及其类似物作为抗氧化剂用于治疗局部缺血性损伤的无菌稳定的药物组合物，所述损伤包括中风及其他脑损伤。以有效产生可预防与局部缺血性损伤相关的自由基损害的血液水平和脑水平的药物剂量给予２，６－二异丙基苯酚或其类似物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于局部缺血性损伤的2,6-二异丙基苯酚和类似物的组合物，其使用和制备方法用于局部缺血性损伤的2，6-二异丙基苯酚和 类似物的组合物，其使用和制备方法相关申请的交叉参考 本专利申请请求2005年2月18曰提交的美国临时专利申请号 US60/654, 146的利益。
技术介绍
本专利技术涉及用于治疗和预防局部缺血性损伤的药物组合物。本发 明特别涉及用于治疗中风和其它脑损伤并且预防导致的再灌注损伤的 作为抗氧化剂和自由基清除剂起作用的2，6-二异丙基苯酚和类似物 的药物组合物。
技术介绍
中风是影响血管给脑供血的心血管疾病。存在四种主要类型的中 风两种由血块或其它颗粒导致且两种由出血导致。迄今为止，中风 的最常见原因在于脑血栓形成和脑栓塞，它们均因阻塞动脉的血块或 颗粒导致。剩余的两种是因为血管破裂导致的脑和蛛网膜下腔出血。中风在美国是占第三位的主要死亡原因。它每年会导致150, 000 以上的人死亡并且每15个死亡的美国人中就约占1个。中风是发达国 家和地区残疾的主要原因。 一般而言，将因对脑区供血中断导致的局 部缺血性损害，即缺氧诊断为同时伴随神经或其它症状的中风。在缺 血性中风情况下，观察到了表现出确定组织损害区域的病灶性局部缺 血，通常在对随时间易受附加损害的半影区周围。当对脑部供血减少 到低于临界阈限时，生化反应级联导致神经元不可逆性损伤和脑梗塞。 对局部缺血的治疗和预防的研究是广泛的，但令人遗憾的是，它仍然处于基础阶段并且实际上没有充分的疗法。将中风定义为因例如对脑的供血受到破坏导致的躯体功能突然损 伤。例如，在对脑供氧和营养物的血管因任何方法，包括低血压、粥 样硬化斑块、血块或某些其它颗粒导致的阻塞或在血管破裂中断时发 生中风。由于阻断或破裂，所以部分脑无法获得它所需要的血流。认 为接受不足供血的脑组织为局部缺血性的。脑中神经细胞和其它细胞 类型因丧失氧和营养物而开始衰竭，从而产生梗塞(细胞死亡或坏死 区)。当神经细胞(神经元)衰竭和死亡时，受到那些神经元控制的身体 部分不能起作用。局部缺血的破坏性作用通常是持久的，因为脑组织具有极为有限的修复能力并且损失的神经元通常无法替代。导致中风 的供血破坏特别是因存在血块、动脉硬化、粥样硬化斑块(或其成分)等导致。因此，优选必须快速提供对中风的治疗以避免不可逆性损伤。 治疗还必须与主要原因一致，例如，因为给予活性剂以便抑制血液凝 固对由于出血风险导致的中风因促进出血而使损害增加。如果中风是 因存在或形成血块所致，那么治疗则定向于溶解血块，而不是减少血 块。脑缺血可以是不完全的(血流减少，但并未完全切断)，完全的(组 织灌注完全丧失)，暂时的或持久的。如果局部缺血是不完全的并且持续不超过10-15分钟，那么神经死亡就可能不会发生。更长的或完全 的局部缺血导致梗死。根据梗死部位和程度的不同，轻度到重度神经 失能或死亡就会发生。因此，导致中风中的神经缺陷的因果关系链具 有两个主要因素供血丧失、细胞损伤和死亡。血栓形成为动脉被通常因动脉粥样硬化和血液凝固组合导致的大 沉积物阻塞。血栓形成性中风(也称作脑血栓形成)在脑或颈动脉中沉 积物达到阻塞比例时产生。大部分中风属于该类型。栓塞是动脉或静脉被栓子阻塞。栓子通常为从大凝块中断裂下的 血块小片。栓子中风(也称作脑栓塞)在血流中携带栓子到达脑或颈动 脉时发生。如果栓子达到过小以致于难以通过的动脉，那么它就会阻 塞动脉并且切断对下游组织的供血。栓子中风为这种情况的临床表现。一旦丧失了血液且由此丧失了氧和葡萄糖，则脑组织就可能发生缺血性坏死或梗死。基于这类细胞变性且死亡的代谢反应包括通过 ATP耗尽的能量衰竭；细胞酸中毒；谷氨酸释放；钙离子流入；刺激 膜磷脂降解和随后的游离脂肪酸蓄积；以及自由基产生。针对这些潜在情况的知识已经使得研究人员研究了某些类型的局 部缺血性损伤，以便利用诸如钙通道阻滞剂、谷氨酸盐和甘氨酸拮抗 剂、CDP-胺类、自由基清除剂/抗氧化剂、全氟烃类和溶栓剂这类活性 剂来改善脑血流和/或神经学结果，它们均为混合型结果。已经报导了 某些钓通道阻滞剂可产生不一致的结果和不理想的副作用，诸如脉动 或灌注压力下降。例如参见Kaste, M.等Stroke(1994) 25:1 348-1353。已经观察道谷氨酸盐拮抗剂在某些实验条件下可减小梗死大小。 例如，参见01ney， J. W.等Science (1991) 254:1515-1518。然而， 这些化合物中的大部分(即使并非全部)可导致脑空泡形成并且大部 分在动物和人中产生苯环利定-样主观作用。摄入苯环利定与精神愉 快、焦虑、情绪不稳定性和精神病延长有关。尽管全氟烃类已经表现出对局部缺血性中风的一定有益效果，但 是这些化合物具有极长的半衰期并且必须输注入脑和脊液。此外，已 经观察到这些化合物可导致性腺肥大。参见Bell, R. D.等 Stroke(1991) 22:80-83。溶栓剂，诸如t-PA(组织纤溶酶原激活物)、链激酶和尿激酶已经 在治疗局部缺血中表现出一定的希望。然而，这些活性剂存在增加颅 内出血的倾向，最终可能导致死亡率增加。例如，参见delZoppo， G. J.等Seminars in Neurology〃1991) 11 (4): 368-384; The Ancrod Stroke Study Investigators, Stroke(1994) 25:1755-1759; Hacke， W.等Stroke(1995) 26:167。此外，这些活性剂的功效限于中风的前 三小时内的治疗。自由基清除剂/抗氧化剂为化合物的异源基团。 一般而言，这些化 合物对梗死体积的作用不一致。例如，已经发现超氧化物歧化酶抑制 剂仅在通过脑室内注射时减小梗死体积。参见Kinouchi， H.等Proc.Natl. Acad. Sci. USA (1991) 88:11158-11162 。已经证实其它化合物，诸如芦贝鲁唑具有临床有益性，但具有极窄的安全性边界。参见 Diener， H. C.等Stroke (1995) 26:30。认为自由基，特别是来源于分子氧的自由基在广泛生物现象中起 主要作用。实际上，已经提示认为属于危急疾病中有很多可能涉及氧 自由基(氧基)病理生理学(Zimmerman, J. J. (1991) Chest 00:1895)。氧自由基损伤涉及肺氧毒性发病机理、成人呼吸窘迫综合 征(ARDS)、支气管肺发育不良、脓毒病综合征和各种缺血-再灌注综合 征，包括心肌梗死、中风、心肺旁路、器官移植、坏死性小肠结肠炎、 急性肾小管坏死和其它疾病。氧自由基可以与蛋白质、核酸、脂质和 其它生物大分子反应而产生对细胞和组织的损害，特别是对危重患者。许多自由基反应高度损害细胞成分，即它们交联蛋白质，诱变DNA 并且使脂质过氧化。 一旦形成，自由基就可以发生相互作用而产生其 它自由基和非自由基氧化剂，诸如单线态氧002)和过氧化物。自由基 反应产物中某些的降解还可能产生潜在的损害性化学种类。例如，丙 二醛为过氧化脂质与实际上任意的含胺分子反应的反应产物。氧自由 基还可以导致对蛋白质的氧化修饰(Stadtman, E. R. (19本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗或预防人局部缺血性损伤的方法，其中该方法包括对人给予有效治疗局部缺血性损伤的用量的２，６－二异丙基苯酚类似物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-2-18 60/654,1461.治疗或预防人局部缺血性损伤的方法，其中该方法包括对人给予有效治疗局部缺血性损伤的用量的2，6-二异丙基苯酚类似物。2. 权利要求1所述的方法，其中所述2，6-二异丙基苯酚类似物 包含于药物组合物中。3. 权利要求2所述的方法，其中通过选自下列的方法给予2,6-二异丙基苯酚类似物口服给药，鼻呼吸道给药、气溶胶给药、快速 浓注、静脉内给药、连续输注、动脉内给药、直肠给药、阴道给药、 舌下给药、非肠道给药和皮肤给药。4. 权利要求3所述的方法，其中所述的药物组合物用于非肠道给药。5. 权利要求2所述的方法，其中所述的药物组合物包含2，6-二 异丙基苯酚类似物的纳米粒。6. 权利要求2所述的方法，其中所述的药物组合物包含药学上可 接受的栽体。7. 权利要求l所述的方法，其中2，6-二异丙基苯酚类似物选自 (4-氟苯基)-(4-羟基-3， 5-二异丙基苯基)曱酮；(4- (三氟曱基)苯基)-(4-羟基-3, 5-二异丙基苯基)曱酮；(4-羟基-3， 5-二异丙基苯基)-(4-硝基苯基)曱酮；(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-(4-羟基-3， 5-二异丙基苯基)甲酮；(3-(三氟曱基)苯基)-(4-羟基-3， 5-二异丙基苯基)曱酮；(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-(4-羟基-3， 5-二异丙基苯基)甲酮；(4-羟基-3， 5-二异丙基苯基)-(萘-2-基)曱酮；(3， 5-双(三氟甲基)苯基)-(4-鞋基-3， 5-二异丙基苯基)曱酮；(4-叔丁基苯基)-(4-羟基-3， 5-二异丙基苯基)甲酮；(4-羟基-3， 5-二异丙基苯基)-(4-异丁基苯基)甲酮；(4-羟基-3， 5-二异丙基苯基)-(4-碘苯基)甲酮；(4-羟基-3， 5-二异丙基苯基)_ (4-甲氧基苯基)甲酮；(4-氰基苯基)-(4-羟基-3， 5-二异丙基苯基)甲酮；(6- (三氟曱基)吡啶-3-基)-(4-羟基-3， 5-二异丙基苯基)曱酮；(4-溴苯基)-(4-羟基-3， 5-二异丙基苯基)曱酮；(4-羟基-3， 5-二异丙基苯基)-(4-丙基苯基)曱酮；(4-氯苯基)-(4-羟基-3， 5-二异丙基苯基)甲酮；4- ((4-(三氟曱基)苯基)-(曱氧基亚氨基)曱基)-2， 6-二异丙基苯酚；4- (4-(三氟甲基)苄基)-2， 6-二异丙基苯酚；4- ((4-(三氟曱基)苯基)-(羟基)曱基)-2， 6-二异丙基苯酚；4-羟基-3， 5-二异丙基苯基)-(4-(曱基磺酰基)苯基)甲酮；及其组合。8. 权利要求5所述的方法，其中所述的药物组合物用于非肠道给药。9. 权利要求1所述的方法，其中所述局部缺血性损伤由中风、出 血或创伤诱发。10. 权利要求7所述的方法，其中2，6-二异丙基苯酚类似物为 4- (三氟曱基)苯基)-(4-羟基-3， 5-二异丙基苯基)曱酮。11. 权利要求10所述的方法，其中连续给予所述的组合物。12. 权利要求10所述的方法，其中将所述组合物每天给药一次或 多次。13. 对需要的人提供抗氧化剂的方法，其中该方法包括对人给予 有效获得抗氧化剂作用的用量的2，6-二异丙基苯酚类似物。14.权利要求13所述的方法，其中2，6-二异丙基苯酚类似物的用 量有效治疗与局部缺血性损伤相关的自由基损害。15. 对人脑提供抗氧化剂的方法，其中该方法包括对人给予能够 通过血脑屏障的2， 6-二异丙基苯酚类似物。16. 权利要求15所述的方法，其中以足以产生有效治疗与局部缺 血性损伤相关的自由基损害的2，6-二异丙基苯酚类似物脑水平的用 量给予2, 6， -二异丙基苯酚类似物。17. 治疗受试者至少一种神经缺陷突然发作的方法，包括在所述 神经缺陷突然发作后对受试者给予有效量的2，6-二异丙基苯酚类似 物。18. 使用药物组合物治疗或预防人局部缺血性损伤的方法，所述 药物组合物包含a) 0. 5-5wt。/。的2， 6-二异丙基苯酚或其类似物；和 e) 0. 1-5 wt。/。的油，其中对人给予有效预防或治疗局部缺血的用量的该组合物。19. 权利要求18所述的方法，其中所述的组合物进一步包含0. 1 -3 wt。/。的人血清清蛋白。20.权利要求18所述的方法，其中所述的组合物进一步包含0. 05-1 wty。的卵磷脂。21. 权利要求18所述的方法，其中所述的组合物进一步包含0. 1 —2 wt。/。的维生素E-TPGS。22. 权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：NP德塞，陶春林，于成志，V特里鲁，P索恩希翁，
申请(专利权)人：阿布拉西斯生物科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]