灯盏花素口服组合物及其制备方法技术

本发明专利技术属药剂领域，涉及灯盏花素口服组合物及其制备方法。本发明专利技术由特定比例的灯盏花素、脂肪酸三甘酯和脂肪酸单甘酯或脂肪酸二甘酯或两者任何比例的混合物和表面活性剂组成，其中的灯盏花素可以任何比例混悬于组合物中。实验证实，本口服组合物的消化酯解产物能够促进灯盏花素肠粘膜通透能力和溶解度的增加，在体实验表明能提高灯盏花素肠吸收生物利用度。本发明专利技术灯盏花素口服组合物制成软胶囊、硬胶囊、微丸或片剂等固体剂型或这些剂型的肠溶形式。本发明专利技术同时具备制备简单、毒性低、贮存稳定性好等优点。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属药物制剂领域，涉及灯盏花素口服组合物及其制备方法。
技术介绍
灯盏花素(Brevescapine)是从菊科植物短葶飞蓬(原名灯盏花，又名灯盏 细辛，Erigeron Breviscapus)中分离得到的一类黄酮类物质，主要含灯盏乙素 (Scutellarin，化学名为4'，5，6-三羟基黄酮-7-葡萄糖醛酸苷)。药效学研究表明， 灯盏花素具有扩张脑血管，降低脑血管阻力，增加脑血流量，改善微循环，提高 血脑屏障通透性的作用。灯盏花素在临床上广泛用于治疗脑血栓、脑梗塞以及类 型未定的中风后瘫痪等症。灯盏花素的上市制剂品种有灯盏花素注射液、灯盏细辛注射液、灯盏花素片、 灯盏花颗粒。灯盏花素注射给药虽然吸收快，生物利用度高，但患者使用顺应性 差，且制备、包装、运输和贮存等步骤较为复杂；灯盏花素属黄酮类化合物，水 溶性和脂溶性均很差，其口服制剂吸收生物利用度极低，据报道灯盏花素片口服 生物利用度仅为0.40±0.19% (葛庆华等，灯盏花素在犬体内的药动学和绝对生 物利用度研究，中国医药工业杂志，2003， 34(12):618-620) 。 FDA(美国食品 药品监督管理局)认为决定药物口服吸收的生物药剂学性质主要是药物溶解度大 小和粘膜通透性的高低，并以此为标准将药物分为l、 II、 III和IV类。灯盏花素 属于IV药物，即溶解度低和粘膜通透性低的药物，该类药物口服生物利用度往往 较低。为此，提高灯盏花素口服生物利用度的关键因素应当是提高其溶解度和肠 粘膜通透性。现有技术公开的灯盏花素口服制剂，大多缺乏具针对性的同时解决灯盏花素 上述缺陷的手段，有的公开技术仅是口服剂型的单纯变化，如口腔崩解片 (CN1695629A; CN1698638A; CN1429618A; CN1582955A)、分散片(CN 1530113A; CN 1416817A)、缓释或控释制剂(CN1233327C; CN1212114C; CN1205940C; CN 1172679C; CN1480147A; CN1530114A; CN1565472A;CN1515264A)、舌下片(CN1634105A)、软胶囊(CN1069520C)等；有的采用制 剂新技术以提高灯盏花素的溶解度或溶出度，例如制备滴丸(CN1565471A; CN1480148A; CN1408392A; CN1768763A; CN1437950A; CN1531929A; CN1444947A);采用固体分散技术(CN1102392C);纳米技术(CN1364516A); 采用环糊精包合技术(CN1739537A);采用自乳化技术(CN1593449A)，但公开 的自乳化制剂中的表面活性剂和助表面活性剂高达80%(最优选择)，可能会产生 胃肠的毒副反应；就增加灯盏花素粘膜通透性而言，目前文献及专利报道很少， 仅公开了灯盏花素磷脂复合物(CN1359682A)，利用磷脂较强的亲脂性增加复合物中灯盏花素的膜通透能力，但其制备复杂，稳定性欠佳，且磷脂价格较贵，于 生产或成本控制均为不利。综上所述，解决灯盏花素口服吸收生物利用度的问题，应当就其不良的生物 药剂学性质而针对性的采取措施。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种能够有效增加灯盏花素口服生物利用度的灯盏花 素口服组合物及其制备方法，本专利技术通过增加灯盏花素粘膜通透性和溶解度达到提高其口服生物利用度 的目的。本专利技术提供的灯盏花素口服组合物是由灯盏花素、脂肪酸三甘酯和脂肪酸单 甘酯或脂肪酸二甘酯或两者任何比例的混合物和表面活性剂组成。本专利技术所述的脂肪酸三甘酯，碳链为C6-C18，饱和或不饱和均可，其中选 用的长链三甘酯可以是大豆油、玉米油或酰基转移的玉米油(Maisine)、 Labrafi啦 M1944、Labrafi啦M2125、 Plurol Oleique CC497、Gelucire 33/01 (Gattefosse) 等，可选用的中链三甘酯，碳链为C8-C1t3，商品名可以是Miglyco啦812N(Saso1)、 Captex 355 EP、 Captex 350、 Captex 300 EP(Abitec)等，也可以选用上述油以任何比例的混合物。优选碳链为C8-do的中链三甘酯。所述的脂肪酸单甘酯、脂肪酸二甘酯或两者以任何比例的混合物，碳链为C6-C18,饱和或不饱和均可。优选碳链为C8-do的单甘酯、双甘酯或者单/双甘 酯，其中常用的C8单甘酯的商品名有lmwitor 988(Sasol Corp.)、 Capmul MCM C8(Abitec Corp.)等，C8-C10单/二甘酯的商品名有lmwitor 742(Sasol Corp.)、 CapMum MCM(Abitec Corp.)、 Capmul MCM C10(Abitec Corp.)、 Labrafac CC(Gattefosse)等；所述的表面活性剂可以选用下列一种或一种以上1. 聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如商品名Tween)，包括以下产品聚氧乙 烯失水山梨醇单月桂酸酯(Tween 20)、聚氧乙烯失水山梨醇单棕榈酸酯(Tween 40)、聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯(Tween 60)、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸 酯(Tween 80)、聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯(Tween 85);2. 聚氧乙烯脂肪醇醚类(例如商品名Brij，苄泽)，优选该类产品为Brij35;3. 聚氧乙烯脂肪酸酯类(例如商品名Myrj，卖泽)，优选该类产品为Myrj 52;4. 氧化乙烯-氧化丙烯嵌段共聚物(例如商品名Pluronic，泊洛沙姆)，优选该类 产品为Pluronic F68 (泊洛沙姆188);5. 聚乙二醇氢化蓖麻油(例商品名Cremophor RH40)或聚乙二醇蓖麻油 (Cremophor EL);6. 琥珀酸维生素E聚乙二醇酯(TPGS)，商业上可来源于Eastman Fine Chemical Company);7. 聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(例如商品名为Labrasol， Gattefosse); 9.磷脂，包括卵磷脂和豆磷脂。优选的表面活性剂为Cremophor EL、 Tween 80、 TPGS和Labrasol。本专利技术的灯盏花素口服组合物，其特征在于脂肪酸单甘酯或脂肪酸二甘酯或 两者的混合物与脂肪酸三甘酯与表面活性剂的比例为1 : 0.2 6 : 0.2 2，优选 比例为1 : 1 4 : 0.4 1，最优选比例为1:3:0.5。本专利技术通过下述方法制备灯盏花素口服组合物首先将脂肪酸单甘酯或脂肪酸二甘酯或两者的混合物和表面活性剂混合均 匀后，加入灯盏花素，搅拌均匀，最后加入脂肪酸三甘酯再搅拌均匀即得本专利技术 灯盏花素口服组合物。灯盏花素少量溶解在组合物中，而大部分为混悬态，灯盏 花素可以任何比例混悬于组合物中；将上述制备好的组合物灌装硬胶囊、软胶囊、肠溶硬胶囊，或者胶囊灌装后再进行肠溶包衣可得肠溶硬胶囊或肠溶软胶囊等制剂；将上述制备好的组合物，用二氧化硅、硫酸钙、糊精或交联聚乙烯吡咯烷酮 等固体载体吸附，使形成固体粉末，再制成颗粒或微丸，再进一步制备成片剂、 胶囊、颗粒剂等本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种灯盏花素口服组合物，其特征在于由灯盏花素、脂肪酸单甘酯或脂肪酸二甘酯或两者任何比例的混合物和脂肪酸三甘酯和表面活性剂组成；所述的脂肪酸单甘酯或脂肪酸二甘酯或两者的混合物与脂肪酸三甘酯与表面活性剂的比例为１∶０．２～６∶０．２～２。

【技术特征摘要】
CN 2006-10-16 20061011717601、一种灯盏花素口服组合物，其特征在于由灯盏花素、脂肪酸单甘酯或脂肪酸二甘酯或两者任何比例的混合物和脂肪酸三甘酯和表面活性剂组成；所述的脂肪 单甘酯或脂肪酸二甘酯或两者的混合物与脂肪酸三甘酯与表面活性剂的比例为1∶0.2～6∶0.2～2。2、 根据权利要求1所述的灯盏花素口服组合物，其特征在于所述的脂肪酸单甘 酯或脂肪酸二甘酯或两者的混合物与脂肪酸三甘酯与表面活性剂的比例为1 : 1 4 : 0.4 1。3、 根据权利要求1所述的灯盏花素口服组合物，其特征在于所述的脂肪酸单甘 酯或脂肪酸二甘酯或两者的混合物与脂肪酸三甘酯与表面活性剂的比例为 1:3:0.5。4、 根据权利要求1所述的灯盏花素口服组合物，其特征在于所述的脂肪酸单甘 酯、脂肪酸二甘酯或两者以任何比例的混合物，其碳链为C6-C18。5、 根据权利要求1或4所述的灯盏花素口服组合物，其特征在于所述的脂肪酸 单甘酯、脂肪酸二甘酯或两者以任何比例的混合物，是碳链为C8-C10的中链单 甘酯、双甘酯或单/双甘酯混合物。6、 根据权利要求1所述的灯盏花素口服组合物，其特征在于所述的脂肪酸三甘 酯，其碳链为C6-C18。7、 根据权利要求1或6所述的灯盏花素...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈腾，翁伟宇，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]