杀体内寄生虫组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于外部施用的组合物，其包含Ｅｍｏｄｅｐｓｉｄｅ和吡喹酮或依西太尔以及１，２－异亚丙基丙三醇，涉及该组合物的制备以及其用于防治体内寄生虫的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于外部施用的组合物，其包含Emodepside和吡喹酮 或依西太尔(Epsiprantel)以及1,2-异亚丙基丙三醇，涉及该组合物的 制备以及其用于防治体内寄生虫的用途。
技术介绍
驱虫活性化合物吡p奎酮(US P 4 001 411)以及结构上相关的活性化 合物依西太尔(US P 4 661 489)通常是口服用药的，参见例如DE-A-199 41 024、 WO 98/03157、 US 2002/0081292 Al和WO 97/25976。在体表 (topischer)施用杀体内寄生虫剂的情形下，活性化合物不得不通过皮 肤进入血流以到达所述的体内寄生虫。因为吡喹酮和依西太尔不是特别 适合透皮施用，由于所预期的难度，对于该活性化合物而言，体表透皮 施用形式是不常规的。利用吡喹酮皮肤处理寄生虫疾病的组合物描述于 EP-A-267 404中。然而，施用该组合物限于猫，其中与例如在狗的情形 下相比，通常显著地更易于达到有效的透皮施用。WO 01/60380 (Phoenix Scientific, Inc.)公开了注射或泼免(pour-on ) 施用的杀寄生虫的制剂，该制剂可以包含吡咯烷酮溶剂、其它的溶剂以 及杀寄生虫的活性化合物。活性化合物的范围列表尤其提及了吡p奎酮。EP-A-1 308 163 (Wyeth)公开了包含莫西菌素、吡喹酮、苯甲醇、乙 醇、胶体二氧化硅、表面活性剂和油的凝胶形式的杀体内寄生虫组合物。WO 95/23590 (Bomac Laboratones)公开了 一种制备皮肤施用的驱虫 组合物的复杂方法。该组合物包含载体、乳化剂、油和稀释剂。适宜的 活性化合物尤其是苯并咪唑类，但大环内酯和吡喹酮也是特别提及的。WO 02/094288 7>开了 一种包含阿维菌素肟类衍生物，尤其是赛拉 菌素与吡喹酮相组合的动物的药物。所提议的给药途径包括体表施用；相应的制剂包含二 (C2-4-二醇)单(Q-4-烷基)醚，以及任选的皮肤友好溶剂。环状缩酚肽PF1022及其对体内寄生虫的作用已知于EP-A 382 173。 其它的环状缩酚肽及其杀体内寄生虫的作用是德国专利申请 EP-A 626 376; EP-A 626 375; EP-A 644 883的主题。驱虫活性的环状缩酚肽Emodepside已知于WO 93/19053。 包含吡p奎酮或依西太尔和环状缩酚肽的杀体内寄生虫组合物描述于EP 662 326中。WO 96/38165的主题提供包含阿维菌素、齐墩螨素、弥拜菌素与环状缩酚肽，以及任选的吡喹酮或依西太尔相组合的杀体内寄生虫组合物。包含缩酚肽例如Emodepside的皮月夫施用的组合物特别地描述于 WO 01/62268以及我们的申请WO 05/055973中。然而，尤其是在某些寄主中，在控制某些生物体和/或在低施用浓度 下，现有技术中的这类组合物的活性水平和/或作用持续时间在所有使用 区域不能完全令人满意。由于需要满足现代药剂的各种需求，例如涉及活性水平(例如活性 化合物的血浆浓度)、作用持续时间、作用谱、施用范围、毒性、活性 化合物的组合、与制剂助剂的组合，以及由于可能出现的抗药性，因此 在任何时候都不能结束对新药剂的开发，目前对至少在某些方面具有优 于已知组合物的有利之处的新组合物有着持续的强烈需求。为了能使宠物主人以尽可能简单的方式施用杀体内寄生虫活性化 合物，此外希望还需要提供外部施用的组合物，其中本申请中的外部施 用通常指施用至动物皮肤或皮毛。如上述文献所公开的，当体表施用时，分子量〉1000 u的分子穿透 皮肤是非常差的。尤其差的是具有较大分子量的肽或蛋白质的穿透 (Cevc等，Advanced Drug Delivery Reviews 18 (1996) 349-378; Bauer 等,Pharmazeutische Technologie, 1993,第364页,Thieme Verlag; Gurny 等,Dermal and Transdermal Drug Delivery, 1993, 第 131 页， Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft)。 然而，在杀体内寄生虫活性4b 合物的情形下，由于活性化合物意欲对例如在胃肠道中的体内寄生虫起 作用，因此穿透是前提。尽管少数现有技术的出版物建议体表施用吡会酮或环状縮酚肽，然 而本领域技术人员已知的是这些活性化合物并不是特别适合该建议的， 并且作为结果的是这些已知制剂并非完全令人满意，尤其是在例如所谓 的推动剂量的蠕虫(dose-driving worms )中，例如卑便虫(犬l便虫(Tiichuris vulpis))和/或绦虫(犬绦虫(Taenia cams ))。
技术实现思路
现已发现了一种杀体内寄生虫组合物，其中当外部施用时，其显示本专利技术的主题是组合物，其包含作为活性化合物的 -Emodepside和 -吡p奎酮或依西太尔，和作为溶剂的1,2-异亚丙基丙三醇，其中组合物中的水含量至多为 1重量％。此外，本专利技术的主题还提供一种制备该组合物的方法，其中将活性 化合物与溶剂，以及任选的其它助剂相混合。画Emodepside指具有如下系统名称的化合物环[(R)-乳酰基-N-曱基-l-亮氨酰基-(R)-3-(对-吗啉代苯基)乳酰基-N-曱基-l-亮氨酰基-(R)-乳酰基-N-甲基-l-亮氨酰基-(R)-3-(对-吗啉代苯基)乳酰基-N-甲基-l-亮氨 酰基]。Emodespide描述于WO 93/19053中，并且具有如下结构式吡喹酮和依西太尔是长期以来已知的控制体内寄生虫的活性化合 物(参见，例如US 4 661 489公开了依西太尔，并且US 4 001 411公开 了吡喹酮)。含有吡喹酮的产品是市售的，例如以商品名Droncit⑧市售 获得。在本专利技术中，优选使用吡喹酮。根据本专利技术，还可以使用纯的立体异构体和立体异构体的混合物。 若化学上可能的是，还可以使用药物上可接受的盐。此外，还可以将活 性化合物的前药用于该组合物中，其中待施用前药后，实际的活性化合物从后者释;改出来。本专利技术组合物具有有利的温血动物毒性，其适于防治人和动物畜牧 业和家畜铜养业、生产家禽、种用家畜、动物园动物、实险室动物、试 验中使用的动物和宠物所遇到的病原体体内寄生虫。其对抗性和一般敏 感性物种类有活性，并且在害虫发育的所有或部分阶段有活性。通过防 治病原体体内寄生虫，以减少疾病，避免家畜死亡并且避免产品量的减 少(例如肉，奶，羊毛，皮革，蛋，蜂蜜等的生产中)，因此通过使用该 活性化合物可以实现更经济更简单的动物的喂养。病原体体内寄生虫包4舌绦虫属(Cestoden), 吸虫属(Trematoden ), 线虫属(Nematoden)和 Acantocephalen:吡喹酮或依西太尔特别地防治如下体内寄生虫4叚叶目(Pseudophyllidea),例如裂头纟条虫属(Diphyllobothrium spp.), 裂头绦虫属(Spirometra spp.),裂首绦虫属(Schistocephalus spp.),舌状绦 虫属(Ligula spp.), 沟冲曹纟条虫属(Bothr本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，其包含作为活性化合物的：－Ｅｍｏｄｅｐｓｉｄｅ和－吡喹酮或依西太尔，和作为溶剂的１，２－异亚丙基丙三醇，其中组合物中的水含量至多为１重量％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2005-3-11 10 2005 011 779.11.组合物，其包含作为活性化合物的-Emodepside和-吡喹酮或依西太尔，和作为溶剂的1，2-异亚丙基丙三醇，其中组合物中的水含量至多为1重量％。2. 根据权利要求l的组合物，其特征在于，该组合物包含作为活性 化合物的Emodepside和口比p查酮。3. 根据上述权利要求中任一项的组合物，其特征在于，所使用的溶 剂包含至少60体积％的1,2-异亚丙基丙三醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：VR卡尼坎蒂，M特劳贝尔，
申请(专利权)人：拜耳医药保健股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]