甘油三酸酯降低剂制造技术

本发明专利技术涉及一种含有ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂和ＰＤＥ３抑制剂的血中甘油三酸酯（ＴＧ）降低剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种以HMG-CoA还原酶抑制剂及cAMP分解酶抑制剂 为有效成分的甘油三酸酯降低剂。
技术介绍
期待各种他汀类药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)具有强的降胆固 醇作用而给予高胆固醇患者。作为他汀类药物的附带作用，己知对甘油 三酸酯(TG)有轻微的降低作用(文献:CE Rackley, Clin. Cardiol.， 1996， 19(9): 683-9等)，由于其作用不充分，因此提出与其它TG降低剂并用。 因此TG降低作用强的贝特类药物与他汀类药物的并用是理想的，但以 肾功能障碍患者为重点，常发生横纹肌溶解症等副作用，因此该组合应 慎重给药。磷酸二酯酶(PDE)是分解环核苷酸的磷酸二酯键的酶，目前己知 有11种同位型(isotype)。 PDE3是磷酸二酯酶的同位型之一，受环GMP (cGMP)抑制，是在心脏、支气管等组织细胞、脂肪细胞、血小板等中 发现的酶。因此，PDE3抑制剂用作强心剂、血小板凝集抑制剂。另外，关于PDE3抑制剂有以下报道将西洛他唑给予糖尿病大鼠 时，有降低TG的作用(学会発表上原憲二等，日本動脈硬化学会冬 季大会(1992)抄録、動脈硬化1992， 20: 824)，但将其给予正常大鼠时， 降低TG的作用不确定(厚生劳动省2003，大塚制药关于西洛他唑预防 脑梗塞发病后复发的效能扩大的申请概要)，临床报告显示向患者给药4 周时TG降低(文献向原伸彦等，力^y卜亍歹匕。一 19卯，8: 618)、或 者在给药24周时出现一过性上升后又回到前值(文献百々修司等，新 薬i:臨床1996， 45: 1837)，以及在大鼠静脉内给予米力农时，确认由于 TG分解引起游离脂肪酸上升(文献PCheung等，Metabolism, 2003， 52: 1496-50)等降低TG的作用，但是明确的作用效果尚不清楚。PDE3抑制剂的主要作用是通过抑制PDE，即磷酸二酯酶的活性， 提高环AMP (cAMP)的水平。即通过给予PDE3抑制剂，使cAMP上升，从而诱导、激活脂蛋白脂酶，这在约30年前就已经知道，已知cAMP 及其稳定诱导体、cAMP合成酶(腺苷酸环化酶)激活剂及各种PDE抑 制剂有脂质分解作用(文献DBaum等，Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1976， 151: 244-8等)。现在已知，在使用脂肪组织及细胞的体外实验中，脂质 分解作用强，但在使用动物的体内实验中，其效果不显著。通常，高脂血症患者往往表现出高TG血浆的症状，开发了通过与作 为高脂血症治疗剂的HMG-CoA还原酶抑制剂并用以减少副作用且有效 促进TG降低作用的药物。
技术实现思路
本专利技术人进行了专门研究，结果意外地发现将HMG-CoA还原酶抑 制剂与PDE3抑制剂并用，显示出显著降低血中TG的作用，从而完成了 本专利技术。因此，本专利技术涉及 一种含有HMG-CoA还原酶抑制剂和PDE3抑制剂 以及药学上可接受载体的医药组合物，更具体而言涉及一种用于降低血 中甘油三酸酯(TG)的医药组合物。另夕卜，本专利技术提供一种含有HMG-CoA 还原酶抑制剂和PDE3抑制剂以及药学上可接受的载体，将这些有效成分 制成单一制剂给予需要的患者的医药组合物，更具体而言提供一种用于降低血中甘油三酸酯(TG)的医药组合物。此外，本专利技术提供一种含有 有效量的HMG-CoA还原酶抑制剂和有效量的PDE3抑制剂以及药学上可 接受的载体，同时或间隔地分别给予需要的患者的医药组合物，更具体 而言提供一种用于降低血中甘油三酸酯(TG)的医药组合物。另外，本专利技术涉及 一种含有HMG-CoA还原酶抑制剂和PDE3抑制剂 的甘油三酸酯(TG)降低剂。另外，本专利技术提供一种含有HMG-CoA还 原酶抑制剂和PDE3抑制剂以及药学上可接受的载体，将这些有效成分制 成单一制剂给予需要的患者的甘油三酸酯(TG)降低剂。此外，本专利技术 提供一种含有有效量的HMG-CoA还原酶抑制剂和有效量的PDE3抑制剂 以及药学上可接受的载体，同时或间隔地分别给予需要的患者的甘油三 酸酯(TG)降低剂。另外，本专利技术提供一种降低血中甘油三酸酯(TG)含量的方法或预防血中甘油三酸酯(TG)含量上升的方法，其特征是将有效量的 HMG-Co A还原酶抑制剂和有效量的PDE3抑制剂同时或间隔地分别给予 需要的患者。另外，本专利技术还提供一种降低血中甘油三酸酯(TG)含量 的方法或预防血中甘油三酸酯(TG)含量上升的方法，其特征是将有效 量的HMG-Co A还原酶抑制剂和有效量的PDE3抑制剂这些有效成分制成 单一制剂给予需要的患者。另外，本专利技术提供一种HMG-Co还原酶抑制剂和PDE3抑制剂的用途， 用于制备含有有效量的HMG-Co还原酶抑制剂和有效量的PDE3抑制剂的 用于降低血中甘油三酸酯(TG)的医药组合物。本专利技术提供一种 HMG-CoA还原酶抑制剂和PDE3抑制剂的用途，用于制备将有效量的 HMG-Co A还原酶抑制剂和有效量的PDE3抑制剂制成单 一 制剂给药的甘 油三酸酯(TG)降低剂。另外，本专利技术还提供一种HMG-CoA还原酶抑 制剂和PDE3抑制剂的用途，用于制备将有效量的HMG-CoA还原酶抑制 剂和有效量的PDE3抑制剂同时或间隔地分别给药的甘油三酸酯(TG)降 低剂。此外，本专利技术提供一种预防或治疗高甘油三酸酯(TG)血症的方法， 其特征是将有效量的HMG-CoA还原酶抑制剂和有效量的PDE3抑制剂同 时或间隔地分别给予需要的患者。另外，本专利技术还提供一种预防或治疗 高甘油三酸酯(TG)血症的方法，其特征是将有效量的HMG-CoA还原 酶抑制剂和有效量的PDE3抑制剂这些有效成分制成单一制剂给予需要 的患者。附图说明图l是表示匹伐他汀钙(记为匹伐他汀)与K-134或西洛他唑并用给 药对血衆TG浓度的影响图。具体实施例方式本专利技术人为了改善HMG-CoA还原酶抑制剂的甘油三酸酯(TG)降 低作用，尝试了与各种药物并用。研究了通过各种药物组合对TG的降 低作用，结果本专利技术人意外地发现，在HMG-CoA还原酶抑制剂与PDE3 抑制剂组合时，显示出显著降低血中TG的作用。虽然报道各种PDE抑 制剂具有脂质分解作用，但是体内实验表明其作用不显著，特别是关于通过PDE3抑制剂降低TG的作用仍不明确，因此该结果令人感到意外。本专利技术人将匹伐他汀钙用作HMG-CoA还原酶抑制剂，此外，将 K-134或西洛他唑用作PDE3抑制剂，从而确认本专利技术的并用作用。艮口关于这些药物并用时的作用，使用大鼠进行实验，结果在图1 中示出。图l表示在14天内，将药物反复口服给予大鼠，从最后一天下 午给药开始断食，22小时后采血，测定血浆中的TG的结果。图1的纵 轴表示血浆中甘油三酸酯(TG)的浓度(mg/dL)。从图1的左侧起，分 别表示对照组、匹伐他汀钙(记为匹伐他汀)单独给药组、K-134单独 给药组、西洛他唑单独给药组、匹伐他汀钙(记为匹伐他汀)与K-134 并用给药组，右侧表示匹伐他汀钙(记为匹伐他汀)与西洛他唑并用给 药组。正如所预料的那样，该结果表明PDE3抑制剂K-134和西洛他唑在 生物体内几乎没有TG降低作用，另外还表明HMG-CoA还原酶抑制剂 匹伐他汀的TG降低作用也非常弱。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂和ＰＤＥ３抑制剂以及药学上可接受载体的用于降低甘油三酸酯（ＴＧ）的医药组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-6-8 60/688,3791.一种含有HMG-CoA还原酶抑制剂和PDE3抑制剂以及药学上可接受载体的用于降低甘油三酸酯(TG)的医药组合物。2. 如权利要求1所述的用于降低TG的医药组合物，其中所述PDE3 抑制剂为西洛他唑。3. 如权利要求1所述的用于降低TG的医药组合物，其中所述PDE3 抑制剂为K-134((-)-6-[3[3-环丙基-3-[(lR，2R)-2-羟基环己基]脲基]-丙氧基 -2-(lH)-喹啉酮)。4. 如权利要求1所述的用于降低TG的医药组合物，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是选自洛...

【专利技术属性】
技术研发人员：横山融，青木太郎，
申请(专利权)人：兴和株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[]