醋酸艾司利卡西平及其应用方法技术

本公开涉及使用醋酸艾司利卡西平治疗各种疾病和病症，如情感障碍、情感性分裂症、双相型障碍、注意障碍、焦虑性障碍、神经性疼痛和神经性疼痛相关的障碍、感觉运动障碍、前庭障碍、或退行性和缺血后疾病中的神经功能交替等。本公开还涉及醋酸艾司利卡西平在用于降低或减少患者癫痫发作的方法中的应用。本公开还涉及用于提高患者对艾司利卡西平暴露的方法。本公开还涉及用于制备包含醋酸艾司利卡西平的药物组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术公开涉及使用醋酸艾司利卡西平(Eslicarbazepine acetate)的药 物组合物和治疗方法。
技术介绍
通常用卡马西平治疗癫痫、疼痛病症如三叉神经痛、和情感性脑功 能障碍如双相型障碍。然而，用卡马西平治疗可能由于产生毒性代谢物 而导致严重的副作用。开发了奥卡西平来减少那些副作用的严重性，但 奥卡西平具有大大降低的效力。参见例如Almeida, L. & Soares-da-Silva, P Safety, Tolerability, and Pharmacokinetic Profile of BIA 2-093， a Novel Putative Antiepileptic, in a Rising Multiple-Dose Study in Young Healthy Humans, / C7/.尸/ww^co/.， 44,卯6-918 (2004)(本文中称为 /)。因此，需要具有高效和低副作用发生率的药物组合物和方法来治疗 各种病症或疾病如癫痫、三叉神经痛和情感性脑功能障碍。
技术实现思路
醋酸艾司利卡西平，即(S)-(-)-10-乙酰氧基-10，ll-二氢-5H-二苯并/b,f/ 氮杂萆-5-甲酰胺(BTA2-093)是目前正在开发的新药，它可用于治疗 各种病症例如癫痫和情感性脑功能障碍，以及退行性和缺血后疾病中的 疼痛病症和神经功能交替(nervous fUnction alternations)。尽管化学上与卡 马西平和奥卡西平有关，但醋酸艾司利卡西平被认为可避免产生某些毒 性代谢物(例如环氧化物)，并可避免不必要地产生代谢物和结合物的对映 异构体或非对映异构体，而不会损失药理活性。参见Benes等， Anticonvulsant and Sodium Channel-Blocking Properties of Novel10，ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide Derivatives, / Me<i. C/2泄，42, 2582-2587(1999)。和卡马西平和奥卡西平一样，醋酸艾司利卡西平被认为是电压门控 钠通道(VGSC)阻断剂，它可与失活状态的钠通道的2位点竞争性地相互 作用。对于该状态的通道的亲和力类似于卡马西平的亲和力，而对通道 的静息状态的亲和力比卡马西平的亲和力低约3倍。这种特性可能表明 醋酸艾司利卡西平对迅速放电的神经元的抑制选择性比对那些具有正常 活性的神经元强。参见Bonifacio等，Interaction of the Novel Anticonvulsant, BIA 2-093， with Voltage Gated Sodium Channels: Comparison with Carbamazepine，五/ z7e拜'a, 42, 600-608(2001)。在来自大鼠、狗、猴和人的肝微粒体内，根据手性分析评价醋酸艾 司利卡西平的代谢曲线，发现得到了利卡西平的S(+)对映异构体，即 (S)-(+)-10，ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂蕈-5-甲酰胺(也称为艾司 利卡西平)，而不是利卡西平的R(-)形式，即(R)-(-)-10,ll-二氢-10-羟基 -5H-二苯并/b,f/氮杂蕈-5-甲酰胺(也称为R-利卡西平)。人体研究显示，在口服给药后，醋酸艾司利卡西平似乎迅速大量地 代谢成活性代谢物艾司利卡西平，少量代谢为R-利卡西平。参见Silveira 等,BIA 2-093 Pharmacokinetics in Healthy Elderly Subjects, 一7e;wz.a， 45(suppl. 3), 157(2004)。例如，已经系统地发现母体药物(醋酸艾司利卡 西平)的血浆浓度低于测定的定量限(LOQ， 10 ng/mL)。参见j/me^a /; Almeida, L & Soares-da-Silva, P Safety, Tolerability and Pharmacokinetic Profile 。f BIA 2-093， a Novel Putative— Antiopilep—t]Q —A容印—t 4uring First Administration to Human, Z>wgs 7 &D， 4, 269-284(2003)(本文中称为 ^/m^fo //)。当使用非手性方法时，测定不能区别艾司利卡西平和 R-对映异构体，因此将混合物报告为BIA2-005或外消旋利卡西平。专利技术人在健康受试者中进行了进入人体研究(entry-into-man studies),他们将结果描述于J/me^a /和X/weWa //文章中，这两者均被 纳入本文作为参考。在这些研究中，健康受试者接受单次口服剂量的醋 酸艾司利卡西平，其中剂量范围为20mg至1200 mg(参见J/me/必//)，和多个日剂量的醋酸艾司利卡西平，其范围为每日两次200 mg至每日一 次1200mg(参见』/me/cfa7)。专利技术人的进一步研究(还未发表)研究了醋酸 艾司利卡西平的更高剂量，包括例如范围高至每日一次2400 mg的剂量。 研究显示，在给药后约1小时至约4小时(tmj达到BIA 2-005最大观测 血浆浓度(CmJ， BIA 2-005的全身暴露程度大致与剂量成比例，在约4 至5天时达到BIA 2-005的稳态血浆浓度。BIA 2-005从血浆的平均肾清 除为约20-30 mL/min，在给药后12小时和24小时内，尿中回收的BIA 2-005总量分别为约20%和40%。研究还显示，BIA 2-005的表观终末半衰期范围为约8小时至约17 小时。参见例如J/meWa //。美国专利第6,296,873号公开了卡马西平的缓释给药系统，其半衰期 范围为25小时至85小时。为了避免副作用，美国专利第6，296，873号教 导应该以片剂形式每天高至两次或更多次给药卡马西平，以缓慢释放化 合物，从而将浓度水平保持在4-12昭/mL之间。这种给药系统需要能够 在延长的时期内递送化合物的形式，例如片剂形式。在本公开的一个方面，本专利技术人己经出人意料地发现，在治疗各种 病症时，与每日两次给药相比，使用每日一次给药醋酸艾司利卡西平具 有增强的有效性。这个发现是尤其出人意料的，因为醋酸艾司利卡西平 的表观半衰期({1/2=约8小时至约17小时)明显短于卡马西平的半衰期 (t1/2=25小时至85小时)，而卡马西平通常每天给药3-4次。在本公开的另一方面，本专利技术人还己经出人意料地发现，在人体中， 与每日两次方案相比，在每日一次给药醋酸艾司利卡西平后对艾司利卡 西平的暴露增强。与分成每日两次给药的相同药物剂量相比，每日一次 给药醋酸艾司利卡西平出人意料地提供了提高的对艾司利卡西平的暴 露0附图说明图1:各给药期内的发作数相对于基线(400mg每日一次相对于每日两次和安慰剂；800 mg每日一次相对于每日两次和安慰剂；1200 mg每日一次相对于每日两次和安慰剂)的减少百分比。图2:每日一次(o.d.)或每日两次(b丄d.)给药本文档来自技高网...

【技术保护点】
醋酸艾司利卡西平在制造药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗情感障碍、情感性分裂症、双相型障碍、注意障碍、焦虑性障碍、神经性疼痛和神经性疼痛相关的障碍、感觉运动障碍、前庭障碍、或退行性和缺血后疾病中的神经功能交替，其中所述药物组合物用于每日一次给药。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.醋酸艾司利卡西平在制造药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗情感障碍、情感性分裂症、双相型障碍、注意障碍、焦虑性障碍、神经性疼痛和神经性疼痛相关的障碍、感觉运动障碍、前庭障碍、或退行性和缺血后疾病中的神经功能交替，其中所述药物组合物用于每日一次给药。2. 权利要求l的应用，其中以导致艾司利卡西平的最大观测血浆浓 度C腿大于约7,400 ng/mL的量给药所述每日一次剂量。3. 权利要求2的应用，其中以导致艾司利卡西平的Q^大于约 12,000 ng/mL的量给药所述每日 一次剂量。4. 权利要求l的应用，其中以导致艾司利卡西平的浓度曲线下面积 AUQ).i大于约111,000 ng'h/mL的量给药所述每日一次剂量，其中t为给 药间隔。5. 权利要求4的应用，其中以导致艾司利卡西平的AUQm大于約 140,000 ng*h/mL的量给药所述每日一次剂量。6. 前述权利要求之一的应用，其中以包含至少约400 mg醋酸艾司 利卡西平的剂量给药所述每日 一次剂量。7. 权利要求6的应用，其中以包含约800 mg至约2400 mg范围内 的醋酸艾司利卡西平量的剂量给药所述每日 一次剂量。8. 前述权利要求之一的应用，其中所述药物组合物中的活性成分基 本上由醋酸艾司利卡西平组成。9. 前述权利要求之一的应用，其中所述情感障碍为抑郁、经前焦虑 症、产后抑郁、绝经后抑郁、神经性厌食症、神经性贪食、或神经变性 相关的抑郁症状。10. 前述权利要求之一的应用，其中所述情感性分裂症为分裂抑郁 综合征、精神分裂症、极度精神病状态、分裂躁狂综合征、焦虑和攻击 行为、发作性失控或间歇性暴躁障碍、或边缘型人格障碍。11. 前述权利要求之一的应用，其中所述双相型障碍为具有快速波 动(快速循环)的双相型障碍和不稳定双相型障碍、躁狂-抑郁症、急性躁 狂症、情绪发作、或躁狂和轻狂躁发作。12. 前述权利要求之一的应用，其中所述注意障碍为注意缺陷多动障碍或自闭症。13. 前述权利要求之一的应用，其中所述焦虑障碍为社交焦虑障碍、 创伤后精神紧张性障碍、惊恐、强迫性障碍、酒精中毒、停药综合征、 或渴望。14. 前述权利要求之一的应用，其中所述神经性疼痛和神经性疼痛 相关的障碍为神经性疼痛和相关的痛觉过敏，包括三叉神经痛、疱疹性 神经痛、疱疹后神经痛和脊髓痨性神经痛、糖尿病神经性疼痛、偏头痛、 紧张性头痛、灼性神经痛、或去传入综合征例如臂丛撕脱伤。15. 前述权利要求之一的应用，其中所述感觉运动障碍为不宁腿综 合征、痉挛状态、偏侧面肌痉挛、夜间阵发性张力失常、脑缺血相关的 运动和敏感缺陷、帕金森病和帕金森障碍、抗精神病药诱导的运动缺陷、 迟发性运动障碍、阵发性夜游症、或肌强直。16. 前述权利要求之一的应用，其中所述前庭障碍为耳鸣或其它内 耳/耳蜗兴奋性相关的疾病，例如神经元损失、听力损失、突发性耳聋、 眩晕、和梅尼埃病。17. 权利要求1至8之一的应用，其中所述疾病是双相型障碍或三叉神经痛。18. 醋酸艾司利卡西平在制造药物组合物中的应用，所述药物组合 物用于提高患者对艾司利卡西平的暴露，其中所述药物组合物用于每日 一次给药。19. 权利要求18的应用，其中所述药物组合物中的活性成分基本...

【专利技术属性】
技术研发人员：PM维埃拉阿劳若苏亚雷斯达席尔瓦，JL德阿尔梅达，
申请(专利权)人：坡特拉有限公司，
类型：发明
国别省市：PT[葡萄牙]