用于制备和使用水基的甾体信息素组合物的方法技术

本发明专利技术涉及将甾体信息素配制为新颖稳定的乳剂的方法。这些乳剂可以用于将甾体信息素给予活体，如人或猪，而代替当前在运送和施用中都有危险的有机溶剂或加压气溶胶制剂。涉及猪的用途是刺激母猪的性成熟、诊断发情开始和周期、和诱导公猪接受模型母猪。该水基乳剂可以包括用于给予猪的５－雄甾－１６－烯－３－酮和３－羟基－５α－雄甾－１６－烯。水基乳剂的使用消除了下列需要：在有机溶剂中制剂甾体信息素、作为加压气溶胶的这些信息素的递送、和之后需要降低在运送和处理过程中的危险的预防措施。该水基乳剂可以用于活体的治疗，其中信息素的液体有机溶剂制剂或气溶胶对有机体或底物是有害的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备和使用水基的甾体信息素组合物的方法用于制备和使用水基的甾体信息素组合物的方法专利
本专利技术涉及将甾体(steroid)信息素配制成新颖稳定的乳剂的方法。这 些乳剂可以用于将甾体信息素给予活体，如人或猪，而代替当前在运送 和应用中都有危险的有机溶剂制剂或加压气溶胶(aerosol)制剂。涉及猪的 用途是刺激母猪的性成熟、诊断发情开始和周期、和诱导公猪接受模型 母猪。专利技术背景甾体信息素的范围为从在水中不可溶到微溶(Hoover， 1975)。必须使用各 种有机溶剂从哺乳动物受试者中提取甾体信息素。这些溶剂包括曱醇 (Brooksbank等人1974; Nixon等人1988)、乙醇(Cutler等人1987， 1989， 1990， 1992; Preti等人1987)、乙醚(Patterson 1968a,b; Gower等人1970)、丙酮 (Patterson 1968b; Brooksbank等人1974)、和乙酸乙酯(Nixon等人1988; Kwan 等人1992)。对哺乳动物受试者使用的甾体信息素，如雄甾烯甾体的溶剂包括乙醇 (Kirkwood等人1983， Filsinger等人1984; Benton和Wastell 1986; Cutler等人 1992)、乙酸乙酉旨(Kirkwood等人1983)、氯仿(Cowley和Brooksbank 1991)、 异丙基醇(Shinohara等人2000, 2001)、和丙二醇(Jacob和McClintock 2000)。 因此，Melrose等人(1972)教导使用含有全卣化的低级烷气溶胶推进剂或挥 发性有机溶剂的载体将雄甾烯酮引入到母猪的环境中。在雄性猪(公猪)的睾丸、唾液和脂肪中发现了两种d9-16不饱和的雄 激素甾体，5a-雄甾-16-烯-3-酮(雄甾烯酮)和3a-羟基-5a-雄甾-16-烯(雄甾 烯醇(androstenol)) (Patterson 1968a,b)。在公猪的血液和尿中也存在这两种和 其它C19-16不饱和的甾体(Gower等人1970)。在人的腋下分泌物、尿、精液 和血中发现了几种相似的16-雄甾烯(Brooksbank等人1974; Claus和Alsing 1976; Nixon等人1988; Kwan等人1992)。而且，从人皮肤中分离了 A4,16-雄甾二烯-3-酮(雄甾二烯S同(androstadienone)) (Preti和Wysoki 1999)。在人的腋下分泌物中存在着高浓度的两种雄激素甾体硫酸酯，17-氧代-5oc-雄甾烷 -3a-基硫酸酯(雄甾酮硫酸S旨)和17-氧代-5a-雄甾烯-3P-基硫酸酯(脱氬表雄甾 酮硫酸酯)，说明这些硫酸酯可以作为16-雄甾烯的前体(Labows等人1979; Preti等人1987)。在猪中，以在有机溶剂中的加压的喷雾剂给予的雄甾烯酮和雄甾烯醇已 经表现出替代公猪唾液诱导已经达到发情期母猪的不动交配姿势的功能。 (Melrose等人1971)。由所述的任一种或两种物质组成的组合物提供了检测 幼年雌性猪(小母猪)的成熟时间和母猪发情时间的工具(Melrose等人1972)。 Reed等人(1974)发现作为诊断工具，雄甾-4,16-二烯-3-酮、5卩-雄甾-16-烯-3-酮、和不同浓度的雄甾烯酮和雄甾烯醇混合物有与雄甾烯酮相当的生物活 性，但是5a-雄甾烷-3-酮或3卩-羟基-5a-雄甾-16-烯的效果比雄甾烯酮弱。这 说明与16-雄甾烯接触可以加速小母猪青春期的开始(Kirkwood等人1983; Glei等人1984)。 Estienne和Harper(2001)建议将含有16-雄甾烯的产品喷雾 到模型母猪上以引导幼稚的公猪骑到模型母猪上，以收集精液。Jennings-White等人(2000a,b)及Berliner和Monti-Bloch(2001)描述了使 用载体(水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等，，)、佐剂(润湿剂或乳化剂和表面活性剂)以形成溶液或混悬液，，配制对人给药的甾体信 息素的一^:方法。然而，他们没有描述对这些溶液或混悬液的任何配制或使 用，他们也没有说明不使用有机溶剂或推进剂可以施用这样的组合物。而且， 他们指出在皮肤上局部施用的挥发液体组合物包括通常含有如乙醇或 异丙醇的醇的有机溶剂制剂。而且，作为气溶胶给药，他们强调对保持在 提高的压力直到通过阀门开启而释放的推进剂制剂的需要。尽管事实是在加压的气溶胶罐子中的含有甾体信息素的有机溶剂溶液 的产品有爆炸的危险，且对于封装和运送有严格的限制，但是自1972年， 所有用于猪的市售雄甾烯甾体产品都依照Melrose等人(1972)的教导。由于International 1996)。哺乳动物的皮肤与可燃的有机溶剂接触可能是有害的， 且可能损坏一些底物，如一些塑料。专利技术简述本专利技术涉及配制含有甾体信息素的水基的乳剂的方法，包括(a)将甾体信息素与适合的水溶助剂混合形成第 一混合物；(b)将适合的水溶助剂与适合 的表面活性剂混合形成第二混合物；和(c)将第一混合物和第二混合物混合， 同时加入适量的水形成水基乳剂。乳剂可以是微乳剂。甾体信息素可以是雄甾烯信息素，其选自一种或多 种(a) C19-16不饱和的雄激素甾体，包括5a-雄甾-16-烯-3-酮、3a-羟基-5a-雄甾-16-烯和5|3-雄甾-16-烯-3-酮；(b) C19-4,16不饱和的雄激素甾体，包括 A4，16-雄甾二烯-3-酉同。水溶助剂可以是一元醇和二元醇的混合。所述水溶助剂选自甲醇、乙醇、 丙醇、丁醇、戊醇、己醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇和己二醇，及其异构体， 和任何两种或多种所述水溶助剂的组合。表面活性剂可以选自烷基化的芳基磺酸，包括十二烷基苯磺酸；胺中和 的烷基化的芳基磺酸盐，包括用单异丙基胺中和的十二烷基苯磺酸；乙氧基 化的烷基苯酚，包括用9摩尔环氧乙烷乙氧基化的壬基苯酚；和聚氧烷基化 (polyoxyalkated)的脱水山梨糖醇的不饱和脂肪酸酯(fatty ester),包括用20摩 尔环氧乙烷乙氧基化的脱水山梨糖醇单油酸酯。优选的重量比例(％ w/w)可以为 一元醇0.05-0.2、 二元醇1-10、甾 体0.0001-0.1、表面活性剂0.1-0.5、和使组合物为100。/。w/w的足量水。本专利技术还涉及含有水基乳剂的组合物，所述水基乳剂由甾体信息素、一 种或多种水溶助剂、表面活性剂和水形成。本专利技术还涉及将甾体信息素乳剂组合物施用到底物(substrate)的方法， 包括将本专利技术的乳剂组合物配制成有效量的气溶胶、液体、小滴、糊剂或处 理过的惰性底物。所述组合物可以为由气溶胶配制装置配制的气溶胶。所述仪器可以是手 持式喷雾器。在一个具体实施方案中，乳剂组合物可以一种或多种甾体信息素、水溶 助剂、表面活性剂，所述甾体信息素选自C19-16不饱和的雄激素甾体，5a-雄甾-16-烯-3-酮、3a-羟基-5a-雄甾-16-烯和5卩-雄甾-16-烯-3-酮；C19-4，16不 饱和的雄激素甾体，包括A4,16-雄甾二烯-3-酮；所述水溶助剂选自曱醇、乙 醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇和己本文档来自技高网...

【技术保护点】
配制含有甾体信息素的水基乳剂的方法，包括：（ａ）将甾体信息素与适合的水溶助剂混合形成第一混合物；（ｂ）将适合的水溶助剂与适合的表面活性剂混合形成第二混合物；和（ｃ）将第一混合物和第二混合物混合，同时加入适量的水形成水基乳剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-5-6 11/123,0321. 配制含有甾体信息素的水基乳剂的方法，包括(a)将甾体信息素与适合的水溶助剂混合形成第一混合物；(b)将适合的水溶助剂与适合的表面活性剂混合形成第二混合物；和(c)将第一混合物和第二混合物混合，同时加入适量的水形成水基乳剂。2. 权利要求l的方法，其中所述乳剂为微乳剂。3. 权利要求1的方法，其中所述甾体信息素为雄甾烯信息素，其选自 一种或多种(a) (319-16不饱和的雄激素甾体；和(b) C19-4，l6不饱和的雄激 素甾体。4. 权利要求3的方法，其中C,9-16不饱和的雄激素甾体选自5(1-雄甾-16-烯-3-酮、3a-羟基-5a-雄甾-16-烯和5卩-雄甾-16-烯-3-酮；且C19-4，16不饱和的 雄激素甾体为A4，16-雄甾二烯-3-酮。5. 权利要求l的方法，其中所述水溶助剂为一元醇和二元醇的组合。6. 权利要求1的方法，其中所述水溶助剂选自曱醇、乙醇、丙醇、丁 醇、戊醇、己醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇和己二醇，及其异构体，和任何 两种或多种这些水溶助剂的组合。7. 权利要求1的方法，其中所述表面活性剂选自烷基化的芳基磺酸、 胺中和的烷基化的芳基磺酸盐、乙氧基化的烷基苯酚和聚氧烷基化的脱水山 梨糖醇的不饱和脂肪酸酯。8. 权利要求1的方法，其中所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸、用 单异丙胺中和的十二烷基苯磺酸、用9摩尔环氧乙烷乙氧基化的壬基苯酚、 和用20摩尔环氧乙烷乙氧基化的脱水山梨糖醇单油酸酯。9. 权利要求4的方法，其中重量比(％ w/w)为 一元醇0.05-0.2、 二 元醇1-10、甾体0.0001-0.1、表面活性剂0.1-0.5、和使组合物为100%w/w 的足量水。10. 权利要求6的方法，其中重量比(％ w/w)为 一元醇0.05-0.2、 二元醇1-10、甾体0.0001-0.1、表面活性剂0.1-0.5、和4吏组合物为100%w/w 的足量水。11. 组合物，包括由甾体信息素、 一种或多种水溶助剂、表面活性剂和 水形成的水基乳剂。12. 权利要求ll的组合物，其中所述乳剂为微乳剂。13. 权利要求ll的组合物，其中所述甾体信息素为雄甾烯甾体信息素，其选自(a)Cw-16不饱和的雄激素甾体；和(b)Cw-4，16不饱和的雄激素甾体。14. 权利要求13的组合物，其中所述d9-16不饱和的雄激素甾体选自 5a-雄甾-16-烯-3-酮、3a-羟基-5a-雄甾-16-烯和5卩-雄甾-16-烯-3-酮；且C19-4，16 不饱和的雄激素甾体为A4，16-雄甾二烯-3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：诺曼阿夫利诺，琼P拉方丹，
申请(专利权)人：费罗技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]