mGluR5(尤其是AFQ056)在胃肠(尤其是胃食管反流病)中的应用制造技术

本发明专利技术涉及作为ｍＧｌｕＲ５拮抗剂的化合物在治疗、预防胃肠道病症、泌尿道病症和／或手术后病症和／或延迟其进展中的用途，并涉及治疗、预防与这些适应症相关的疼痛和／或延迟其进展的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】mGluR5 (尤其是AFQ0M)在胃肠(尤其是胃食管反流病)中的应用本专利技术涉及作为代谢型谷氨酸5型受体拮抗剂("mGluR5拮抗剂") 的化合物的新药物用途。所述药物用途包括治疗、预防胃肠道病症、泌尿 道病症和/或手术后病症和/或延迟其进展，以及治疗、预防与这些适应症有 关的不适/疼痛和/或延迟其进展。WO 03/047581公开了 mGluR5拮抗剂及其作为药物的用途，特别是 用于神经系统病症的治疗。WO 05/044265、 WO 05/044266、 WO 05/044267 公开了 mGluR5拮抗剂及其作为药物的用途，特别是用于胃食管反流病 (GERD)的治疗或预防。已知的用于治疗胃肠道和泌尿道病症的药物在有限的效能、耐受性、 方便性和安全性方面存在一些缺点。令人惊奇地发现游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物在胃肠道和泌尿 道病症的治疗、预防和/或延迟其进展方面高度有效，<formula>formula see original document page 4</formula>(I)m为0或1, n为0或1,且A为羟基， X为氢，且 Y为氢，或A与X或Y形成单键；R0为氢、(d—4)烷基、(Cb4)烷氧基、三氟甲基、卤素、氰基、硝基、其中Ri为(Cw)烷基的-COORp或其中R2为氢或(d-4)烷基的-COR2，及 R为-COR3、 —COOR3、 —CONR4R5或—S02R6，其中R3为(C^4)烷基、 (C3—7)环烷基或任选地被取代的苯基、2-p比^^或2-噢吩基，R4和Rs各自独立的是氢原子或(CL4)烷基，且R6为(d-4)烷基、(C3-7)环烷基或任选地被 取代的苯基，R，为氢原子或(CL4)烷基，且 R"为氢原子或(Cw)烷基，或 R，和R"—起组成基团-CH2-(CH2)m-， 其中m为0、 1或2,在该情况下m和n之一不为0， 条件是当n为0、 A为羟基、X和Y均为氢、R为COOEt且R，和R，， 一起组成基团-(CH2)2-时，Ro不是氢、三氟曱基和曱氧基。 本专利技术优选的式(I)化合物选自下述实施例实施例1: (-)-(3aR,4S，7aR)-4-羟基-4-间-甲苯乙炔基-八氢-p引哚-l-甲酸甲酯实施例la: (-)-(3aR,4S，7aR)-4-羟基-4-间-甲苯乙炔基-八氢-p引哚-l-曱酸乙酯实施例lb: (-)-(3aR，4S，7aR)-呋喃-2-基-(4-羟基-4-间-甲苯乙炔基-八氢 -吲哚-l-基)-曱酮实施例lc: (士)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(3-氯苯基乙炔基)-4-羟基-八氢-p引 咮-l-曱酸乙酯实施例ld: (士)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-氟-苯基乙炔基)-4-羟基-八氢-丐l 咮-l-曱酸乙酯实施例le: (3aRS,4SR，7aRS)-4-羟基-4-苯基乙炔基-八氢J引咮-l-甲酸 (S)(四氢呋喃-3-基)酯实施例lf: (3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-4-苯基乙炔基-八氢-p引哚-l-曱酸 (R)(四氢呋喃-3-基)酉旨实施例lg: (3aRS，4SR，7aRS)-4画羟基-4画(3-氯苯基乙炔基)誦八氢-P引哚-l誦 甲酸-(S)(四氢呋喃-3-基)酉旨实施例lh: (士)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-4-间-甲苯乙炔基-八氢-吲哚 -l-曱酸乙酯实施例li: (士)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(4-氟-苯基乙炔基)-4-羟基-八氢-P引 哚-l-曱酸乙酯实施例lj: (士)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(3-氯苯基乙炔基)-4-羟基-l-甲基磺 酰基-八氢-丐l哚实施例2: (±)-(331^，731^)-4-苯基乙炔基-2，3，33，6，7，73-六氢-吲咮画1-甲酸乙酯和(士)-(RS)-4-苯基乙炔基-2，3，5，6，7,7a-六氢-P引哚-l-甲酸乙酯实施例2a: (±)-(31^，731^)-2，2，2-三氟-1-(4-苯基乙炔基-2，3，33，6，7,73-六氩-卩引哚-l-基)-乙酮实施例2b: (土)-(RS)-4-间-曱苯乙炔基-2，3,5，6,7，7a-六氢-P引哚-l-曱酸乙酯实施例2c: (±)-(31^，731^)-4-间-甲苯乙炔基-2，3，33，6，7,73-六氢-11引哚-1-甲酸乙酯实施例2d: (士)-(3RS,7aRS)-4-(4-氯-苯基乙炔基)-2，3，3a，6,7，7a-六氢-P引 哚-l-甲酸乙酯实施例2e: (土)-(3RS，7aRS)-4-(2-氟-苯基乙炔基)-2，3，3a，6，7，7a-六氢國P引 咮-l-曱酸乙酯实施例2f: (士)-(3RS，7aRS)-4-(3-氟-苯基乙炔基)-2，3，3a,6，7,7a-六氢剛P引 咮-l-曱酸乙酯实施例2g: (土)-(RS)-4-(3-氟-苯基乙炔基)-2,3，5，6，7，7a-六氢-P引哚-l-甲酸乙酯实施例2h: (士)-(3RS，7aRS)-4-(3-曱氧基-苯基乙炔基)-2，3，3a，6，7，7a-六 氢_巧1咮_1_甲酸乙酯实施例2i: (士)國(RS)-4-(3-曱氧基画苯基乙炔基)画2，3，5，6，7，7a-六氢-P引哚-l國甲酸乙酯实施例3: (±)-(331^，41^，73811)-4-羟基-4-苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-曱酸乙酯实施例3a: (士)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-间-甲苯乙炔基-八氢-异吲 味-2-曱酸乙酯实施例3b: (士)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-对-甲苯乙炔基-八氢-异吲 味-2-甲酸乙酯实施例3c: (士)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-(3-氰基-苯基乙炔基)-4-羟基-八氢-异吲哚-2-曱酸乙酯实施例3d: (士)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-八 氢_异吲咮_2-曱酸乙酯实施例3e: (士)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-(3-氟-苯基乙炔基)-4-羟基-八氢-异 口引咮-2-甲酸乙酯实施例4: (士H3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-曱酸叔丁酯实施例4a: (士)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-间-曱苯乙炔基-八氢-异P引 咮-2-甲酸叔丁酯实施例5: (士)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-间-甲苯乙炔基-八氢-异吲哚 -2-甲酸曱酯实施例5a: (±)-(331^，41^，73811)-呋喃-2-基-(4-羟基-4-间-曱苯乙炔基-八氢-异吲哚-2-基)-曱酮实施例5b: (士)-(3aRS，4RS，7aSR)-环丙基-(4-羟基-4-间-曱苯乙炔基-八 氢-异吲咮-2-基)-甲酮实施例5c: (土)-(3aRS，4RS，7aSR)-(4-羟基-4-间-曱苯乙炔基-八氢-异吲 咮-2-基)-嘧啶-3-基-曱酮实施例6: (士H(lSR，3SR)-3-羟基-3-间-曱苯乙炔基-环己基)-甲基-氨基 甲酸曱酯和(土)-((lRS,3SR)-3-羟基-3-间-曱苯乙炔基-环己基)-甲基-氨基甲 酸甲酯实本文档来自技高网...

【技术保护点】
游离碱或酸加成盐形式的式（Ⅰ）化合物在制备用于治疗、预防胃肠道和泌尿道病症和／或延迟其进展的药物中的用途，＊＊＊（Ⅰ）其中ｍ为０或１，ｎ为０或１，且Ａ为羟基，Ｘ为氢，且Ｙ为氢，或　 　Ａ与Ｘ或Ｙ形成单键；Ｒ↓［０］为氢、（Ｃ↓［１－４］）烷基、（Ｃ↓［１－４］）烷氧基、三氟甲基、卤素、氰基、硝基、其中Ｒ↓［１］为（Ｃ↓［１－４］）烷基的－ＣＯＯＲ↓［１］、或其中Ｒ↓［２］为氢或（Ｃ↓［１－４］）烷基的－ＣＯ Ｒ↓［２］，及Ｒ为－ＣＯＲ↓［３］、－ＣＯＯＲ↓［３］、－ＣＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］或－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［６］，其中Ｒ↓［３］为（Ｃ↓［１－４］）烷基、（Ｃ↓［３－７］）环烷基或任选地被取代的苯基、２－吡啶基或２－噻吩基，Ｒ↓［４］ 和Ｒ↓［５］各自独立的是氢原子或（Ｃ↓［１－４］）烷基，且Ｒ↓［６］为（Ｃ↓［１－４］）烷基、（Ｃ↓［３－７］）环烷基或任选地被取代的苯基，Ｒ’为氢原子或（Ｃ↓［１－４］）烷基，且Ｒ”为氢原子或（Ｃ↓［１－４］）烷基，或 Ｒ’和Ｒ”一起组成基团－ＣＨ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－，其中ｍ为０、１或２，在该情况下ｍ和ｎ之一不为０，条件是当ｎ为０、Ａ为羟基、Ｘ和Ｙ均为氢、Ｒ为ＣＯＯＥｔ且Ｒ’和Ｒ”一起组成基团－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－ 时，Ｒ↓［０］不是氢、三氟甲基和甲氧基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：ML鲁扎德多明古茨，HJ普凡库赫，F加斯帕里尼，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]