本发明专利技术涉及一种组合，例如组合的制剂或药物组合物，其包含ＤＰＰ ＩＶ抑制剂或其可药用盐并且包含至少一种ＣＢ１拮抗物或其可药用盐。本发明专利技术还涉及此种组合用于预防、延缓或治疗通过ＤＰＰ ＩＶ抑制可以抑制的疾病或病症、食欲障碍或物质滥用障碍的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】社)。今天广泛使用的含烟碱皮肤贴片可能导致局部刺激，烟碱吸收缓慢并且受 到皮肤血流的影响。并且，已知类似吸烟的吸入装置来摄取烟碱蒸气，如美国专利5,167,242所述。所述装置和方法解决了与烟碱成瘾性有关的问题。烟碱口香糖是一种主要的途径。在降低吸烟频率方面迄今为止最成功的途 径之一依赖于含烟碱的口香糖，它被设计成能够降低吸烟戒断症状。报道的成 功率大约是安慰剂的两倍。已公开了许多方法来减少吸烟和/或戒烟。基于烟碱的用作吸烟替代品和/或用作戒断辅助疗法的一个成功产品是口香糖尼考若特⑧(Nicorette )。该产 品是美国食品药物管理局(FDA)最早批准的烟碱替代形式之一，并且仍然是最 常用的烟碱替代产品之一。尼考若特⑧(Nicorette ) 口香糖在许多国家的市场 上销售已有几年。在该口香糖中，烟碱以分散在口香糖基质中的与不溶性阳离 子交换剂(离子交换树脂)的复合物形式存在。烟碱由于咀嚼而从口香糖缓慢释 放，根据咀嚼技术(即缓慢或快速)，约30分钟后达到类似吸烟时的血浆水平。 涉及该产品的专利有3,877,468; 3,901,248;和3,845,217。WO 98/23165描述了一种口香糖，其中，烟碱在包衣中。该概念可实现烟 碱从包衣口香糖的快速释放，但又不向烟碱含服摄取那样快速。释放的尚未立 即吸收的烟碱部分在胃肠道(G.I.)随唾液向下流，可能引起它打嗝和其它G丄副 作用。 一旦通过胃肠道途径吸收，吞咽的烟碱将经历首过代谢。WO 00/13662描述了一种口香糖，用于活性剂的全身口服给予，其中，所 述活性剂以双相方式经口香糖组合物给予。通过口香糖基质而非任何包衣来实 现双相递送。WO 00/19977描述了用于递送活性剂的基本上不含水并且可能包衣的口香 糖。可能的包衣没有描述为经过缓冲的。授予美国箭牌糖果有限公司(William Wrigley Jr. Company)的美国专利 5,433,960描述了用食用薄膜包衣的棒形口香糖，其包含至少一种活性口香糖试 剂如甜味剂、矫味剂、软化剂、滑爽剂、味道提升剂、抗氧化剂和/或着色剂。 包衣可包含食用薄膜的第一层，以及包含例如蜡、脂肪、油和/或脂质衍生物的 第二层。没有公开棒形口香糖及其包衣可包含除活性口香糖试剂之外的任何其 它药物。授予法玛西亚公司(Pharmacia AB)的WO 02/102357描述了一种含以及的和右旋芬氟拉明在患者中导致心脏瓣膜病，已经将这两种药物撤出了市场。 面对减肥处方和普遍肥胖和超重，需要新的药物方法和组合物以促进和维 持体重减轻、治疗或预防糖尿病、肥胖症、食欲障碍或物质滥用障碍。现在已经发现，包含至少一种如下所定义的CB1拮抗物和如下所定义 的作为共活性剂(co-agent)的DPP-IV抑制剂的组合具有有益的效果并可用 于治疗肥胖症、^^欲障碍、物质滥用障碍或者可以通过DPP-IV的抑制而 被治疗的疾病/病症。因此，本专利技术涉及组合，例如组合的制剂或药物组合物，其包含i) DPPIV抑制剂或其可药用盐，和ii) 至少一种CB1拮抗物或其可药用盐。优选地，本专利技术涉及组合(药物组合)，例如组合的制剂或药物组合物， 其包含i) DPPIV抑制剂或其可药用盐，和ii) 至少一种CB1拮抗物或其可药用盐， 以及至少一种另外的可药用载体。优选地，组合是药物组合物或组合的药物制剂。在该药物组合物中，组合伙伴(i)和(ii)可以以组合的单位剂量形式或者 以两个分开的单位剂量形式共同施用、 一前一后施用或者分别使用。单位 剂量形式也可以是固定的组合。术语"至少一种治疗剂"意味着，除了 DPPIV抑制剂之外也可以组合 一种或多种(例如两种，此外三种)才艮据本专利技术指定的活性成分。优选一种 或两种CB1抑制剂。如本文所使用的术语"DPP-IV"旨在指二肽基肽酶IV,也称作CD26。 DPP-IV是属于在脯氨酸/丙氨酸后断裂的氨基二肽酶族中的丝氨酸蛋白 酶，其特异性地从在第2位上具有脯氨酸或丙氨酸的蛋白质上去除两个N-端氨基酸。由于DPP-IV的底物包括促胰岛激素一胰高血糖素样肽 國1(GLP-1)和肠抑胃肽(GIP)，故DPP-IV可用于控制葡萄糖代谢。GLP-1 和GIP只有在其完整形式时才具有活性；移去其N-端两个M酸则失活。体内施用合成性DPP-IV抑制剂阻止GLP-1和GIP的N-端降解，导 致这些激素的血浆浓度较高、胰岛素分泌增加并因此改善葡萄糖耐量。术语"DPP-IV抑制剂"旨在指对DPP-IV和功能相关酶的酶活性表现 出例如1 - 100 %或20 - 80 %抑制并且特别地保持底物分子作用的分子，包 括但不限于GLP-1、 GIP、组氨酸甲石克氨酸肽、P物质、神经肽Y和一般 在M末端的第二位包含丙氨酸或脯氨酸残基的分子。用DPP-IV抑制剂 进行治疗延长了肽底物作用的持续时间并且提高了其完整的、未降解形式 的水平，引起一系列与所公开的本专利技术相关的生物学活性。为此目的，测试了化合物抑制纯化的CD26/DPP-IV酶活性的能力。 简而言之，通过CD26/DPP-IV切割合成性底物Gly-Pro-对硝基苯胺 (Gly-Pro-pNA)的能力在体外(in vitro)测量其活性。DPP-IV对 Gly-Pro-pNA的切割释放产物对硝基苯胺(pNA)，其出现速率与酶活性成 正比。通过特异性的酶抑制剂抑制酶活性，减緩pNA的产生。抑制剂与酶 之间作用越强，pNA的产生速率越慢。因此对pNA积累速率的抑制程度 是酶抑制强度的直接度量。用分光光度计测量PNA的积累。通过固定量的 酶与几种不同浓度的抑制剂和底物温育来测定每一化合物的抑制常数Ki。在本文中，"DPP-IV抑制剂"还旨在包含其活性代谢物及前体药物， 例如DPP-IV抑制剂的活性代谢物和前体药物，活性"代谢物"是DPP-IV 抑制剂代谢时所产生的DPP-IV抑制剂的活性矛汙生物。"前体药物"是经 代谢产生DPP-IV抑制剂或经代谢成为同样是DPP-IV抑制剂的代谢物的 化合物。DPP-IV抑制剂已为本领域所知。例如，DPP-IV抑制剂一般并特定描 述于例如WO 98/19998、 DE19616 486 Al 、 WO 00/34241 、 WO 95/15309、 WO 01/72290、 WO01/52825、 WO 9310127、 WO 9925719、 WO 9938501 、 WO 9946272 、 WO 9967278和WO 9967279中。优选的DPP-IV抑制剂描述于如下专利申请WO 02053548，尤其是 化合物1001至1293以及实施例1至124; WO 02067918，尤其是化合物 1000至1278以及2001至2159; WO 02066627,尤其是所述实施例；WO02/068420,尤其是在实施例I至LXIII中具体所列的全部化合物及所述的 相应类似物，更优选的化合物是在报道IC50的表格中所述的2(28)、 2(88)、 2(119)、 2(136); WO 02083128，尤其是实施例1至13; US 2003096846， 尤其是具体描述的化合物；WO 2004/037181,尤其是实施例1至33; 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种组合，包含：ｉ）ＤＰＰＩＶ抑制剂或其可药用盐，和ｉｉ）至少一种ＣＢ１拮抗物或其可药用盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S米洛萨尔维耶维奇里斯蒂奇，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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