含有DPP-IV抑制剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含ＤＰＰ－Ⅳ抑制剂的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有dpp-iv抑制剂的药物组合物的制作方法含有DPP-IV抑制剂的药物组合物本专利技术涉及新的药物组合物，其包含DPP-IV抑制剂。 酶二肽基肽酶IV EC.3.4.14.5 (该酶以下简写为DPP-IV)参与几种激素 活性的调节。具体而言，DPP-IV有效并且快速地降解胰高血糖素样肽l (GLP-1)，胰高血糖素样肽1是胰岛素生产和分泌的最有效的刺激剂之一。10抑制DPP-IV将加强内源性GLP-1的作用，并且导致更高的血浆胰岛素浓 度。在遭受葡萄糖耐量减低(impaired glucose tolerance)和II型糖尿病折 磨的患者中，较高的血浆胰岛素浓度将缓和危险的高血糖，因而降低以后 糖尿病并发症的风险。因此，有人提出DPP-IV抑制剂作为治疗葡萄糖耐 量减低和糖尿病，特别是II型糖尿病的候选药物(例如Villhauer，15 W098/19998)。其它相关现有技术可以在WO 99/38501、 DE 19616486、 DE 19834591、 WO01/40180、 WO01/55105、 US6110949、 WO00/34241 和US6011155中找到。存在三种已知的糖尿病类型。I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病 (IDDM)典型地在青少年中发作；酮症在生命早期发展，伴随更为严重的症20 状并且非常可能与后来的涉及血管相关。控制I型糖尿病是困难的并且需 要外源胰岛素施用。II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)是抗酮 症的，通常在生命晚期发展，其较为温和并且具有更加渐进的发作。III 型糖尿病是与营养不良相关的糖尿病。II型糖尿病是对西方世界人们的健康造成重要威胁的疾病。II型糖尿25 病造成世界范围内超过85%的糖尿病发病率并且约160百万的人遭受II 型糖尿病。预期发病率在接下来的数十年，尤其是在发展中国家中发展相 当迅速。II型糖尿病与由严重的并发症，例如心血管疾病所导致的发病率 和过早死亡相关(Weir, G. C., Leahy, J. L., (1994), Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitus. Joslin's diabetes mellitus (非胰岛素依30赖型(II型)糖尿病，Joslin's糖尿病的发病机理)第13版.(Kahn, C. R., Weir,G. C., Eds.)， Lea & Febiger, Malvern, PA，第240-264页)。H型糖尿病的特征 在于由胰岛素分泌和胰岛素作用的异常即，胰岛素抗性所导致的快速和膳 食后高血糖症(Wdr, G. C.等，见上)。在胰岛素抗性状态中，外周组织和 肝显示对胰岛素减少的敏感性，其中胰岛素钝化使葡萄糖向肌肉和脂肪细 5 胞的吸收的刺激并且胰岛素对肝葡萄糖排出的抑制是不完全的。遭受II型糖尿病的患者的高血糖症通常可首先通过饮食进行治疗，但 是最终大多数II型糖尿病患者不得不口服抗糖尿病药和/或进行胰岛素注 射以使他们的血糖水平正常化。引入口服有效的降血糖药是通过降低血液 葡萄糖水平治疗高血糖症的重要发展。目前，最广泛使用的抗糖尿病药是io 磺酰脲，其通过增加胰岛素从胰腺的分泌起作用(Lebovitz, H. E.， (1994) Oral antidiabetic agents. Joslin's diabetes Mellitus (口月艮抗糖尿病药，Joslin's 糖尿病)第13版.(Kahn， C. R., Weir G. C., Eds.)， Lea & Febiger， Malvern, PA， 第508-529页)，双胍(例如，二甲双胍)，其通过未知的机制作用于肝和 外周(Bailey， C. J.， Path, M. R. C.， Turner R. C. (1996) N. Engl. J. Med. 334:15 574)和噻唑烷二酮(例如罗西格列酮/文迪亚⑧)，其在外周靶点增加胰岛素 的作用(Plosker，G丄.，Faulds,D.， (1999) Drugs (药物)，57(3)， 409-438)。这些现存的治疗方法包括广泛种类的双胍，磺酰脲和噻唑垸二酮衍生 物，其已经在临床上用作降血糖药。然而，所有的三类化合物具有副作用。 双胍，例如二甲双胍是非特异性的，并且在某些情况中与乳酸酸中毒有关，20 需要在较长的时间周期中给药，即它们不适合于急性给药(Bailey等，见上 文)。磺酰脲，尽管具有良好的降血糖活性，需要在使用中十分小心，因为 它们经常导致严重的低血糖症并且在大约十年的时间里最为有效。噻唑烷 二酮在长期施用后可以导致体重增加(Plosker和Faulds，见上文)并且曲格列酮与严重的肝功能异常的发生相关。 25 关于将DPP-IV抑制剂用于治疗糖尿病和相关疾病，仍需要增加施用的功效并且减少可能的副作用。目前，己经出人预料地发现根据本专利技术的 新的药物组合物显示了超过本领域已知的包含DPP-IV抑制剂的其他制剂 的优势。直到最近，通常假设成功和有效的DPP-IV抑制剂尽可能地封闭 30DPP-IV可溶形式的血浆活性。假设血浆是最重要的作用位点。因此，认为DPP-IV抑制剂尽可能完全地抑制和尽可能长时间的抑制血浆DPP-IV 是必要的(Ahren, B.等Inhibition of Dipeptidyl Peptidase IV Improves Metabolic Control Over a 4-Week Study Period in Type 2 diabetes(在2型糖尿 病中，在4周研究阶段抑制二肽基肽酶IV改善代谢控制)。diabetes Owe 5 f薪尿疯^潘J 25,869-875 (2002))。目前意外地发现DPP-IV抑制剂的血 浆水平并没有预期的那么重要并且DPP-IV抑制剂的位点特异性递送导致 大大增加的功效和具有提高的药理学的不同类型的抗糖尿病活性。具体而 言，发现在下胃肠道，特别是回肠中的位点特异性递送在人中是最理想的。 因此，本专利技术涉及包含DPP-IV抑制剂的药物组合物，特征在于所述DPP-IV io抑制剂在下胃肠道释放。除非另外指出，提出下面的定义举例说明和限定用于描述本专利技术的各 种术语的含义和范围。术语下胃肠道指空肠，回肠，盲肠和升结肠，优选回肠，盲肠和 升结肠。15 术语上消化道指胃，包括幽门，幽门括约肌和十二指肠球。术语DPP-IV抑制剂指显示对酶二肽基肽酶IV的抑制活性的化合物。这种抑制活性可通过ICso值表征。DPP-IV抑制剂优选地显示低于IOWVI，优选地低于的ICso值。DPP-IV抑制剂的ICs()值通常超过O.OlnM，优选地超过O.lnM。 20 术语ICso值指其中所述DPP-IV活性被抑制50°/。时的抑制剂、尤其是DPP-IV抑制剂的浓度。具体地说，本专利技术涉及包含DPP-IV抑制剂的药物组合物，其特征在于所述DPP-IV抑制剂在下胃肠道，优选地回肠中释放。这些组合物优选地是可口服施用的。25 本专利技术的优选的实施方案涉及如上定义的药物组合物，其中所述DPP-IV抑本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含ＤＰＰ－Ⅳ抑制剂的药物组合物，其特征在于所述ＤＰＰ－Ⅳ抑制剂在下胃肠道中释放。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2005-8-11 05107393.01.包含DPP-IV抑制剂的药物组合物，其特征在于所述DPP-IV抑制剂在下胃肠道中释放。2.按照权利要求1的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂在回肠中释 放。3. 按照权利要求1-2中任一项的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂在 pH超过7.0时释放。4. 按照权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含包衣。 io5.按照权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中所述组合物是片剂或6.按照权利要求5的药物组合物，其中所述片剂或胶囊包含包衣。7. 按照权利要求5的药物组合物，其中所述片剂或胶囊包含包衣小丸。8. 按照权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中至少80%的DPP-IV抑 15制剂在下胃肠道中释放。9. 按照权利要求1-8中任一项的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂在 pH 7.0以30到60分钟的延迟进行释放。10. 按照权利要求1-9中任一项的药物组合物，其包含10到1000 mg的 DPP-IV抑制剂。11.按照权利要求1-10中任一项的药物组合物，其包含100到400 mg的 DPP-IV抑制剂。12. 按照权利要求1-11中任一项的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂 显示以低于10WVI的ICso值表征的生物活性。13. 按照权利要求1-12中任一项的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂 25 是式(I)的化合物<formula>formula see original document page 2</formula>其中R1 是H或CN,R 是-C(R3,R4)-(CH2)n-R5, -C(R3,R4)-CH2-NH-R6, -C(R3,R4)-CH2-0-R7;或四氢萘基，四氢喹啉基或四氢异喹啉基，所述四氢萘基，四氢喹啉 基或四氢异喹啉基可以任选地被1-3个独立选自由下列各项组成的 5 组的取代基所取代低级-垸基，低级-烷氧基，卤素，CN,和CFs,R3 是氢，低级-垸基，苄基，羟基节基或吲哚基亚甲基， R4 是氢或低级-烷基，或W和R4彼此结合以与它们所连接的碳原子一起形成环并且-R、R^是 -(CH2)2.5-，io RS是5-元杂芳基，二-或三环杂环基，或氨基苯基；其任选地被1-3个独立 地选自由下列各项组成的组的取代基所取代低级-烷基，低级-垸氧基，卤 素，CN, CF3,三氟乙酰基，苯硫基，苯基，杂芳基和单环杂环基，所述苯 基、杂芳基或单环杂环基可以任选地被1-3个独立地选自由下列各项组成 的组的取代基所取代:低级-垸基，低级-烷氧基，苄氧基卤素，CF3，CF3-0， 15 CN和NH-CO-低级-垸基，W是a)吡啶基或嘧啶基，其被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地 选自由下列各项组成的组芳基和杂芳基，所述芳基或杂芳基可以 任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下列各项 组成的组低级-垸基，低级-垸氧基，卤素，CN，和CF3， 20或b) 5-元杂芳基或二或三环杂环基，所述5-元杂芳基或二或三环杂环基 可以任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下列各项组 成的组低级-烷基，羰基，芳基和杂芳基，所述芳基或杂芳基可以任选地 被l-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组低级-垸基，低级-烷氧基，卤素，CN，和CF3，并且所述羰基可以任选地被低 25级-烷基，低级-烷氧基，卤素，CN,CF3,芳基或杂芳基所取代，所述芳基 或杂芳基可以任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下 列各项组成的组低级-烷基，低级-垸氧基，卤素，CN，和C&， R是氨基苯基，萘基或喹啉基，其任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组低级-垸基，低级-烷氧基，卤素，CN和CF3，x是c(rs，r9)或s，r8和r9彼此独立地是h或低级-烷基， n是0， 1或2,及其药用盐。14.根据权利要求1-12中任一项的药物组合物，其中所述dpp-iv抑制剂 是式(ii)的化合物，其中r1是-c(0)-n(R5)R6或-n(R5)R6; 10 112，^和^分别独立地是氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基或低级烯基，其中所述低级烷基，低级垸氧基和低级烯基可以任选地被低级烷氧基羰基，芳基或杂环基所取代；r5是氢，低级烷基，囱代低级垸基或环垸基；r6是低级烷基磺酰基，卤代低级烷基磺酰基，环烷基磺酰基，低级烷 is基羰基，卣代低级烷基羰基，环垸基羰基；或RS和W与它们所连接的氮原子一起形成4-， 5-， 6-或7-元饱和的或不饱和的杂环，其任选地包含选自氮、氧和硫的另外的杂原子，所述杂环任 选地被低级烷基，卤代低级垸基，氧代，二氧代，和/或氰基独立地单，二 或三取代； 20及其药用盐。15.根据权利要求1-12中任一项的药物组合物，其中所述dpp-iv抑制剂 是式(iiia)或(iiib)的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>其中R'表示羟基，d-CV烷氧基，d-C8-垸酰氧基，或R5R4N-CO-0-，其中 R4和R5独立地是CrC7烷基或苯基，其未被取代，或被这样的取代基取代， 所述取代基选自C,-C7垸基,d-C7垸氧基，卤素和三氟甲基，其中R4另外 是氢；或R4和Rs在一起表示C3-C6亚烷基；且R表示氢；或R'和R独 5立地表示d-C7烷基；以游离形式或以药用酸加成盐的形式存在。16.根据权利要求1-12中任一项的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂 是式(IV)的化合物其中x是O或l且y是O或l,条件是 io当y = 0日寸，x = 1且当y-l时，x = 0;且其中 n是0或1 ; X是H或CN ;R1, R2, W和R4是相同的或不同的并且独立地选自氢，烷基，烯基炔基 15环烷基，环垸基垸基，二环烷基，三环垸基，烷基环垸基，羟基烷基，羟基 烷基环烷基，羟基环垸基，羟基二环烷基，羟基三环烷基，二环垸基垸基， 烷硫基烷基，芳基烷硫基垸基，环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷 基，环杂烷基或环杂烷基垸基；全部任选地通过可利用的碳原子被1，2，3， 4或5个这样的基团所取代，所述基团选自氢，卤素，烷基，多卤垸基，垸 20 氧基，卣烷氧基，多卣垸氧基，烷氧基羰基，烯基，炔基，环垸基，环烷基 烷基，多环垸基，杂芳基氨基，芳基氨基，环杂烷基，环杂垸基烷基，羟基， 羟基垸基，硝基，氰基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硫醇 基，烷硫基，烷基羰基，酰基，烷氧基羰基，氨基羰基，炔基氨基羰基，烷 基氨基羰基，烯基氨基羰基，垸基羰基氧基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨 25 基，...

【专利技术属性】
技术研发人员：贝恩德米夏埃尔勒夫勒，亚历山大麦克唐纳，辛西娅罗沙，埃里克沃思，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]