产生重量减轻的组合物制造技术

本发明专利技术公开的是产生重量减轻的组合物，所述组合物包含第一化合物和第二化合物，其中第一化合物是纳曲酮的代谢物，诸如６－β－纳曲醇或纳曲酮代谢物的前药，并且第二化合物引起增加的黑皮质素３受体（ＭＣ３－Ｒ）和／或黑皮质素４受体（ＭＣ４－Ｒ）的激动，和／或增加中枢神经系统中α－ＭＳＨ的浓度。还公开的是产生重量减轻、增加能量消耗、增加个体中饱腹感、或抑制个体食欲的方法，所述方法包含确定需要其的个体和用纳曲酮的代谢物治疗所述个体以拮抗阿片样物质受体活性，所述纳曲酮的代谢物诸如６－β－纳曲醇或纳曲酮代谢物的前药，并且治疗所述个体以增强α－ＭＳＨ活性，例如，通过施用第二化合物，所述第二化合物引起增加的ＭＣ３－Ｒ和／或ＭＣ４－Ｒ的激动，和／或增加中枢神经系统中α－ＭＳＨ的浓度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】产生重量减轻的组合物的制作方法产生重量减轻的组合物相关申请信息本申请要求于2005年7月27日提交的美国临时专利申请系列号 60/702,877的优先权，将其全部内容通过参考结合于此。专利技术背景 专利
本专利技术是在用于在个体中治疗肥胖症和产生重量减轻的药物组合物 和方法的领域中。相关技术描述肥胖症是以过量脂肪在身体内积累为特征的障碍。已经将肥胖症认定 为疾病的主要原因之一并且正在成为全世界的问题。增加的并发症实例诸 如高血压、非胰岛素依赖型糖尿病、动脉硬化、血脂异常(dyslipidemia)、 某种形式的癌症、睡眠呼吸暂停、和骨关节炎与一般人群中增加的肥胖症 情形有关系。己经依据体重指数(BMI)定义肥胖症。将BMI计算为重量(kg)/[身高 (m)]2。根据美国疾病控制和预防中心(CDC)和世界卫生组织(WHO)的准 则，对于超过20岁的成人，BMI属于这些种类之一低于18.5被认为是 重量不足，18.5-24.9被认为是正常，25.0-29.9被认为是超重，并且30.0 和30.0以上被认为是肥胖的(世界卫生组织.身体状况:人体测量学的应用 禾口解释(Physical status: The use and interpretation of anthropometry). 曰内瓦， 瑞士世界卫生组织1995.《『/fO犮术叛告系^)〉(『//0^^/^// 印0在1994之前， 一般地认为肥胖症是心理问题。1994年抑制脂肪 (adipostatic)激素瘦蛋白的发现产生认识，在某些情况下，肥胖症可以具有 生物化学基础(Zhang等，小鼠肥胖基因及其人同源物的定位克隆,'(Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue，，)， 《自然》(Nature), 372:425-432 (1994))。该认识的必然结果是可以通过化学 方法实现肥胖症的治疗。从那以后，许多这样的化学治疗己经进入市场。 这些尝试中最著名的是芬氟拉明和芬特明的组合Fen-Phen的引入。令人遗 憾地，发现芬氟拉明引起心脏瓣并发症，有时导致使用者的死亡。芬氟拉 明后来退出市场。随着其它联合治疗方法，已有一些有限的成功，特别是 在心理进食失调领域中。 一个这样的实例是Devlin,等，《进食失调国际 杂志》(Int. J. Eating Disord.) 28:325-332 (2000)，其中芬特明和氟西汀的组 合在治疗暴食失调中显示一些功效。除符合医学肥胖症的严格定义的那些个体之外，相当部分的成年群体 是超重的。这些超重的个体，以及在成为超重的或肥胖的危险中的个体， 也将受益于有效的重量减轻组合物的可用性。因此，在本领域中存在未满 足的需求，以提供可以预防重量增加和/或产生重量减轻而不具有显著不良 副作用的药物组合物。专利技术概述一个实施方案提供产生重量减轻、增加能量消耗、在个体中增加饱腹 感、和/或抑制个体的食欲的组合物，所述组合物包含第一化合物和第二化 合物，其中所述第一化合物是纳曲酮的代谢物并且第二化合物引起增加的 黑皮质素3受体(MC3-R)和/或黑皮质素4受体(MC4-R)的激动，和/或增加 中枢神经系统中a-MSH的浓度。纳曲酮的代谢物可以是纳曲醇(例如，6-卩-纳曲醇)或式(II)的化合物(II) <formula>formula see original document page 9</formula>其中式(II)中的R1和R2的至少一个是P03H基团或其盐，或含有2至 20个碳、优选3至20个碳的有机基团，选择所述有机基团以形成3-0-酯 衍生物、6-0-酯衍生物、3-0,6-0-二酯衍生物、3-氨基甲酸酯衍生物、6-氨基甲酸酯衍生物、3,6-二氨基甲酸甲酯衍生物、3-碳酸酯衍生物、6-碳酸 酯衍生物、或3,6-二碳酸酯衍生物。优选地，W和I^之一是H或二者都 不是H。例如，在一个实施方案中，W和I^之一是H或二者都不是H并 且R1和R2的至少一个是选自下列的基团CH3另一个实施方案提供产生重量减轻、增加能量消耗、增加个体中饱腹 感、和/或抑制个体食欲的方法，所述方法包含确定需要其的个体，用纳曲 酮的代谢物治疗所述个体以拮抗阿片样物质受体活性，和治疗所述个体以增强a-MSH活性。在一个实施方案中，治疗所述个体包括施用第一化合 物即纳曲酮代谢物和第二化合物，所述第二化合物增加MC3-R和/或 MC4-R的激动，和/或增加中枢神经系统中a-MSH的浓度。在一些实施方 案中，所述第一和第二化合物基本上是同时施用的，例如，通过单独的所 述两种化合物的基本上同时施用或通过上述组合物的施用。在其它的实施 方案，以任何次序，顺序地施用两种化合物。纳曲酮的代谢物可以是纳曲 醇(例如，6-(3-纳曲醇)或式(II)的化合物。另一个实施方案提供式(II)的新化合物，其中W和W之一是H或二 者都不是H，并且其中R1和R2的至少一个是选自下列的基团<formula>formula see original document page 11</formula>另一个实施方案提供用于产生重量减轻、增加能量消耗、增加个体中饱腹感，和/或抑制个体食欲的组合物，所述组合物包含有效量的式(n)化 合物和药学上可接受的载体。在优选实施方案中，式(n)的化合物是纳曲酮 代谢物(例如，纳曲酮代谢物的前药)。在一些实施方案中，式(ii)的化合物 是如上所述的新化合物。在一些实施方案中，所述组合物还包含增加MC3-R禾b/或MC4-R的激动、和/或增加中枢神经系统中a-MSH的浓度的 第二化合物。另一个实施方案提供产生重量减轻、增加能量消耗、增加个体中饱腹 感，和/或抑制个体食欲的方法，所述方法包括确定需要其的个体，和施用有效量的式ii的化合物，例如，通过施用如上所述的包含式(n)化合物和药学上可接受的载体的组合物。在优选实施方案中，所述方法还包括施用有效量的第二化合物，所述第二化合物增加MC3-R和/或MC4-R的激动， 和/或增加中枢神经系统中a-MSH的浓度，例如，通过施用如上所述的包 含式(II)的化合物、第二化合物、和药学上可接受的载体的组合物。在描述于此的一些实施方案中，第一化合物包含6-j3-纳曲醇和/或纳曲酮代谢物的前药(诸如式n的化合物)。在这里公开一些实施方案中，第一化合物可以在哺乳动物中拮抗阿片样物质受体，其中所述阿片样物质受体选自由(I-阿片样物质受体、K-阿片样物质受体、和S-阿片样物质受体组成的组。在描述于此的一些实施方案中，所述第二化合物是选自选择性5-羟色 胺再摄取抑制剂(SSRI)、 5-羟色胺2C激动剂、和5-羟色胺1B激动剂的至少一种。在一些实施方案中，第二化合物是选自氟西汀、氟伏沙明、舍曲 林、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑、西布曲明、度洛西汀、和文拉法辛， 及其药学上可接受的盐或前药的至少一种。在其它的实施方案中，第二化 合物选自舒马曲坦、阿莫曲普坦、那拉曲坦、夫罗曲普坦、利扎曲普坦、 佐米曲普坦、和依利曲坦。在一些实施方案中，第二化合物选自Y-氨基丁 酸(GABA)本文档来自技高网...

【技术保护点】
产生重量减轻的组合物，所述组合物包含第一化合物和第二化合物；其中所述第一化合物是纳曲酮的代谢物；和其中所述第二化合物增加黑皮质素３受体（ＭＣ３－Ｒ）或黑皮质素４受体（ＭＣ４－Ｒ）的激动，或增加中枢神经系统中α－ＭＳＨ的浓度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-7-27 60/702,8771. 产生重量减轻的组合物，所述组合物包含第一化合物和第二化合物；其中所述第一化合物是纳曲酮的代谢物；和其中所述第二化合物增加黑皮质素3受体(MC3-R)或黑皮质素4受体(MC4-R)的激动，或增加中枢神经系统中α-MSH的浓度。2. 权利要求l的组合物，其中所述第二化合物是安非他酮。3. 权利要求l的组合物，其中所述第一化合物是6-p-纳曲醇。4. 权利要求1的组合物，其中所述第一化合物是纳曲酮代谢物的前药。5. 权利要求4的组合物，其中所述第一化合物是式(II)的化合物<formula>formula see original document page 2</formula>(II)其中R1和R2的至少一个是P03H基团或其盐，或含有2至20个碳的 有机基团，选择所述有机基团以形成3-0-酯衍生物、6-0-酯衍生物、 3-0,6-0-二酯衍生物、3-氨基甲酸酯衍生物、6-氨基甲酸酯衍生物、3,6-二 氨基甲酸甲酯衍生物、3-碳酸酯衍生物、6-碳酸酯衍生物、或3，6-二碳酸 酯衍生物。6.权利要求5的组合物，其中W和W之一是H或者二者都不是H;并且其中R1和R2的至少一个是选自下列的基团7. 权利要求1的组合物，其中所述第二化合物选自由下列项组成的组选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)， 5-羟色胺2C激动剂，5-羟色 胺1B激动剂，Y-氨基丁酸(GABA)抑制剂，GABA受体拮抗剂，GABA通 道拮抗剂，抗惊厥药，多巴胺激动剂，多巴胺再摄取抑制剂，去甲肾上腺 素再摄取抑制剂，去甲肾上腺素释放剂，和去甲肾上腺素激动剂。8. 权利要求7的组合物，其中所述第二化合物选自由下列项组成的 组氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑、西布 曲明、度洛西汀、文拉法辛、舒马曲坦、阿莫曲普坦、那拉曲坦、夫罗曲 普坦、利扎曲普坦、佐米曲普坦、依利曲坦(elitriptan)、唑尼沙胺、托吡酯、 戊巴比妥、劳拉西泮、氯硝西泮、氯氮萆、噻加宾、加巴喷丁、磷苯妥英、 苯妥英、卡马西平、丙戊酸盐、非尔氨酯、左乙拉西坦、奥卡西平、拉莫 三嗪、甲琥胺、乙琥胺(ethosuxmide)、卡麦角林、金刚垸胺、麦角乙脲、 培高利特、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、芬特明、安非他酮、硫异西汀 (thionisoxetine)、瑞波西汀、安非拉酮、苯甲曲秦、节非他明，及其药学上可接受的盐或前药。9. 权利要求5的组合物，其中所述第二化合物是安非他酮。10. 产生重量减轻的方法，所述方法包括 确定需要其的个体； 施用有效量的权利要求1的组合物。11. 权利要求10的方法，其中第一化合物是6-(3-纳曲醇或所述纳曲酮 代谢物的前药。12. 权利要求ll的方法，其中所述第二化合物是安非他酮。13. 式(II)的化合物(II)其中R'和f之一是H或者两者都不是H;并且 其中R1和112的至少一个是选自下列的基团<formula>formula see original document page 4</formula>14. 产生重量减轻的方法，所述方法包括 确定需要其的个体； 施用有效量的权利要求13的化合物。15. 权利要求14的方法，所述方法还包括施用有效量的第二化合物，所述第二化合物增加黑皮质素3受体(MC3-R)或黑...

【专利技术属性】
技术研发人员：加里托尔夫森，安东尼A麦金尼，米歇尔S希金，约翰M麦考尔，
申请(专利权)人：奥雷西根治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[]