噻唑类衍生物和类似物在游离脂肪酸引起的疾病中的应用制造技术

提供式（Ⅰ）的化合物在制备用于治疗游离脂肪酸引起的、有关的或主导的疾病或病症的药物中的应用，其中Ｘ、Ｔ、Ｙ、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ５和Ｒ６具有说明书中给出的含义，所述疾病或病症例如高胰岛素血症和相关病症，包括Ⅱ型糖尿病等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】噻唑类衍生物和类似物在游离脂肪酸引起的疾病中的应用的制作方法蓬唑类衍生物和类似物在游离脂肪酸引起的疾病中的应用 专利
本专利技术涉及某些化合物的新的药物应用。特别是，本专利技术涉及使用这种化合物作为游离脂肪酸(FFAs)的调节剂(例如抑制剂)并由此在高胰岛素 血症和相关病症的治疗中的应用。
技术介绍
升高的FFAs和高胰岛素血症(胰岛素的分泌过多)代表了治疗肥胖有关 的失调/代谢性综合征的新靶标。代谢性综合征变得越来越普遍，并且仅在美国就影响约四千七百万成 年人。该综合征的特点在于代谢风险因子例如向心性肥胖、致动脉粥样硬 化异常脂血症、高血压、胰岛素耐受性或葡萄糖耐受不良。该综合征的特 征还在于高胰岛素血症，血液中的血栓前状态(prothrombotk state)和促炎症 状态。代谢性综合征的潜在起因包括肥胖、生理性失活和遗传因素。患者处 于冠心病和其他与动脉壁斑痕形成有关的疾病，例如中风、外周血管疾病 和II型糖尿病的危险性增高。在西方国家中糖尿病是一种最常见的代谢性疾病且发病率高，目前超 过1亿7千万的人受到II型糖尿病的影响。它是一种慢性的、目前无法治 愈的疾病，患者随着疾病的恶化出现威胁生命的并发症的高危性。社会为 糖尿病及其并发症所付出的总的代价是巨大的。世界上约3亿人患有肥胖症，并且至少IO亿人被认为体重超标。这些 问题与升高的FFAs和高胰岛素血症有关并且可能造成胰岛素耐受性增加， 而且在最糟的情况下，导致糖尿病(约80%的成年糖尿病人超重)、代谢性综 合征、脂肪肝和/或其他病症或疾病的恶化。所以,很大程度上，肥胖、代谢性综合征和糖尿病是相关的并且患有一 种或多种此类病症的患者极其需要更好的药学治疗。胰岛素是一种有效的激素和生长因子。除了肥胖以外，高胰岛素血症在例如受损的葡萄糖耐受性、早期或中期II型糖尿病、多嚢性卵巢综合征和 阿尔茨海默氏病的病症中是明显的。证据集中在高胰岛素血症在这些疾病 的恶化中起主要作用。高血浆FFAS刺激胰腺P-细胞并且是高胰岛素血症的病因之一。调节(例如抑制)FFA对胰岛素分泌的刺激作用的药物因此可能代表了新的治疗或预防高胰岛素血症引起的、有关的或造成的疾病的治疗策略。Steneberg等(2005)， Cell Metabolism, 1, 245-258解释了一种可在暴露于 高血浆FFAs后强化高胰岛素血症恶化的病因的可能机理，其报道了一种在 高脂肪食物条件下的研究，并且提出GPR40在导致糖尿病的病例过程中发 挥关键作用。缺少GPR40受体的小鼠突变体可以受到免于糖尿病的保护。 但该文献中没有公开可拮抗FFAs的药物。另 一种FFA受体GPR120大量表达在多种组织中，尤其是肠道内。FFAs 对GPR120的刺激促进了 GLP-1的分泌并增加循环胰岛素(参见Hirasawa等 (2005), Nature Medicine, 11, 90-94)。对于不同类型的糖尿病目前没有疗法可以减轻高胰岛素血症，例如通 过抑制FFA介导的对(3-细胞的刺激作用(a) 胰岛素促分泌素类，例如磺脲类只促进胰岛素的分泌步骤；(b) 二曱双胍主要作用于肝脏的葡萄糖产生；(c) 过氧化物酶体增生物激活受体-y (PPAR-力激动剂，例如噻唑烷二酮 类，增强胰岛素作用；和(d) a-葡萄糖苷酶抑制剂干扰肠葡萄糖生产。所有这些疗法无法停止疾病的进程，并且随着时间的迁移，也无法使 葡萄糖水平正常化和/或停止随后的并发症。许多治疗II型糖尿病的现有疗法具有局限性。例如依森泰德(exenatide) 需要通过皮下注射给药且还存在储存稳定性缺陷。此外，治疗II型糖尿病的现有疗法已知会产生不希望的副作用。例如， 胰岛素促分泌素和胰岛素注射可能引起低血糖症和增重。患者还可能随着 时间变得对胰岛素促分泌素无反应。二曱双胍和a-葡萄糖苷酶抑制剂常常 造成胃肠道问题，并且PPAR-Y激动剂容易引起体重增加和水肿。据称依森 泰德也会引起恶心和呕吐。西方社会中随着肥胖的流行性增多，临床迫切需要开发新的创新策略，并且目标是抑制FFAs和高胰岛素血症的有害作用，同时不会引起高血糖症 和糖尿病。此外，显然需要新的具有优异效果和/或低副作用的药物。多嚢性卵巢综合征(PCOS)是一种最常见的人类内分泌疾病，影响着约 10%的育龄妇女。该综合征与多种内分泌和代谢异常有关，包括胰岛素耐受 性(参见Ehrmann等(2006)， J Clin Endocrinol Metab, Jan 91(1), 48-53)。 PCOS 患者通常是高胰岛素血症和胰岛素抗性。高胰岛素血症可以经多种途径造 成雄性激素过高、无排卵性功能紊乱。体外和体内研究显示胰岛素与LH协 同促进卵泡膜细胞的雄性激素生产。胰岛素抑制性激素结合球蛋白的肝脏 合成，由此提高雄性激素的游离池(free pool)(Nestler (1997), Hum Reprod., Oct 12, Suppl 1, 53-62)。在阿尔茨海默氏病(AD)中，纵向研究已经确定了与高胰岛素血症的强 烈相关性。高胰岛素血症还涉及与记忆有关的认知评分的明显降低，但在 其他认知区域不降低。由此，高胰岛素血症与AD的高危性和记忆衰退有关。胰岛素降解酶也可能在高胰岛素血症和AD之间搭建机理连接(Wei和 Folstein (2006), Neurobiology of Aging， 27, 190-198)。这种酶可降解胰岛素和 淀粉样-P(Ap)肽，其为在AD脑内发现的过量短肽。证据显示高胰岛素血症 可能通过胰岛素与后者对于胰岛素降解酶的竟争使A(3升高。神经原纤维缠 结的形成，其含有高磷酸化T (tau),代表神经变性疾病的发病机理的一个 关键步骤。外周胰岛素刺激的增强，迅速增加胰岛素受体酪氨酸磷酸化、促 分裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇(PI)3-激酶途径的活化、和在中枢神经系 统中在Ser(202)处以胰岛素受体依赖方式的剂量依赖性t的磷酸化。由此，外周注射的胰岛素直接以脑为靶标并引起快速脑胰岛素受体信 号转导，揭示了高胰岛素血症和神经变性之间的另 一种联系。对患有系统性红斑狼疮(SLE)的患者的研究显示与健康对照者相比具有 明显增高的空腹胰岛素水平。他们还存在升高的冠心病(CHD)危险性，这是 经典CHD危险因素无法完全解释的，Magadmi等(2006) J Rheumatol., Jan 33, 50-56。所以，高胰岛素血症在非糖尿病和糖尿病SLE患者中可能是一种可 处理的危险因素。目前在慢性肾脏疾病的患者中进行的代谢性综合征的研 究表明胰岛素耐受性和高胰岛素血症各自与疾病的流行增加有关。胰岛素 本身可以促进系膜细胞的增殖和基质蛋白的产生，并且还促进生长因子例 如肾病中有丝分裂和纤维变性过程涉及的IGF-1和TGF-卩的表达。胰岛素还干扰系统RAS，尤其增强血管紧张素II对系膜细胞的作用。高胰岛素血 症还提高内皮素-1的水平并与增强氧化应激有关。总之，高胰岛素血液水平的降低可对患有进行性肾病的患者有治疗价值(例如慢性肾衰；Sarafidis和 Ruilope (2006), Am J Nephrol, 26, 232-244)。US 1293741具体公开了噻本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物或其药学可接受盐或溶剂化物，或药学功能的衍生物在制备用于治疗游离脂肪酸引起的、有关的或主导的疾病或病症的药物中的应用，＊＊＊Ⅰ其中Ｘ是亚烷基或键；Ｔ表示－Ｓ－；Ｙ表示－Ｃ（Ｏ）－或＝Ｃ（Ｈ）－；Ｗ表示－ＮＲ↓［７］－；Ａ↓［１］或Ａ↓［２］之一表示双键和另一个表示单键；当Ａ↓［１］表示单键，Ａ↓［２］是双键且Ｒ↓［６］不存在；当Ａ↓［２］表示单键，Ａ↓［１］是双键且Ｒ↓［７］不存在；Ｒ↓［１］表示杂环基，芳基或杂芳基（这些基团分别任选地被一个或多个选自Ｂ↑［４］、Ｂ↑［５］和Ｂ↑［６］的基团取代）；Ｒ↓［５］表示氢、烷基、环烷基、杂环基、苄基、芳基或杂芳基（其中后６种基团分别任选地被一个或多个选自Ｂ↑［７］、Ｂ↑［８］、Ｂ↑［９］、Ｂ↑［１０］、Ｂ↑［１１］和Ｂ↑［１２］的基团取代）；Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］独立地表示氢、烷基、环烷基或苄基（其中后３种基团分别任选地被一个或多个选自Ｂ↑［１３］、Ｂ↑［１４］和Ｂ↑［１６］的基团取代）；Ｂ↑［４］至Ｂ↑［１４］和Ｂ↑［１６］（如果适用的话）独立地表示氰基、－ＮＯ↓［２］、卤素、－ＯＲ↓［１１］、－ＮＲ↓［１２］Ｒ↓［１３］、－ＳＲ↓［１４］、－Ｓｉ（Ｒ↓［１５］）↓［３］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［１６］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１６ａ］Ｒ↓［１６ｂ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［１６ｃ］Ｒ↓［１６ｄ］、芳基或杂芳基（所述的芳基和杂芳基本身任选地和独立地被一个或多个选自卤素和Ｒ↓［１７］的基团取代）；或者，Ｂ↑［４］、Ｂ↑［５］、Ｂ↑［６］、Ｂ↑［１０］、Ｂ↑［１１］、Ｂ↑［１２］或Ｂ↑［１６］（如果适用的话）独立地表示Ｒ↓［１７］；Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１３］、Ｒ↓［１４］、Ｒ↓［１６］、Ｒ↓［１６ａ］、Ｒ↓［１６ｂ］、Ｒ↓［１６ｃ］和Ｒ↓［１６ｄ］独立地表示Ｈ或Ｒ↓［１７］；Ｒ↓［１５］和Ｒ↓［１７］独立地表示任选地被一个或多个卤素原子取代的Ｃ↓［１－６］烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】SE 2005-7-21 0501721-5;US 2005-7-21 60/595,620;US 1.式I的化合物或其药学可接受盐或溶剂化物，或药学功能的衍生物在制备用于治疗游离脂肪酸引起的、有关的或主导的疾病或病症的药物中的应用，其中X是亚烷基或键；T表示-S-；Y表示-C(O)-或＝C(H)-；W表示-NR7-；A1或A2之一表示双键和另一个表示单键；当A1表示单键，A2是双键且R6不存在；当A2表示单键，A1是双键且R7不存在；R1表示杂环基，芳基或杂芳基(这些基团分别任选地被一个或多个选自B4、B5和B6的基团取代)；R5表示氢、烷基、环烷基、杂环基、苄基、芳基或杂芳基(其中后6种基团分别任选地被一个或多个选自B7、B8、B9、B10、B11和B12的基团取代)；R6和R7独立地表示氢、烷基、环烷基或苄基(其中后3种基团分别任选地被一个或多个选自B13、B14和B16的基团取代)；B4至B14和B16(如果适用的话)独立地表示氰基、-NO2、卤素、-OR11、-NR12R13、-SR14、-Si(R15)3、-C(O)OR16、-C(O)NR16aR16b、-S(O)2NR16cR16d、芳基或杂芳基(所述的芳基和杂芳基本身任选地和独立地被一个或多个选自卤素和R17的基团取代)；或者，B4、B5、B6、B10、B11、B12或B16(如果适用的话)独立地表示R17；R11、R12、R13、R14、R16、R16a、R16b、R16c和R16d独立地表示H或R17；R15和R17独立地表示任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基。2.权利要求1所述的式I化合物的应用，其中在该化合物中X表示-[C(r8)(R9)]:t,其中n是0、 1、 2或3; T表示-S-或-O-;y表示-s(ov、 =c(r1();m\-c(o)-;W表示一NR7—、 -NR7C(0)-、 -NR7S(0)2-、 ^117(:(0^117-或NR7C(0)0-;R!表示杂环基、芳基或杂芳基(其中后3种基团分别任选地被一个或多 个选自B4、 85和86的基团取代)；Rs表示杂环基、芳基或杂芳基(其中后3种基团分别任选地被一个或多 个选自B9、 B和B的基团取代)；Rs和R7独立地表示氢、烷基、环烷基、芳基或千基(其中后4种基团分 别任选地被一个或多个选自B13、 B14、 B和B的基团取代)；R8和119独立地选自氬、烷基和芳基(其中后2种基团分别任选地被一个 或多个选自B和B的基团取代)；R川表示氢、烷基或芳基(其中后2种基团分别任选地被一个或多个选自 B和B^的基团取代)；Ai或A2之一定义如上，且当A2表示单4建时，则Ai是双键且一个R7(其 a连接于式I化合物的所需环上)不存在；和B至B和B如权利要求1定义；B15、 B17、 B18、 B和B加独立地表示氰基、-N02、卣素、-ORu、 -NR12R13、 -SR14、 -Si(R15)3、 -C(0)OR16、 -C(0)NR16aR16b、 -S(0)2NR16cR16d、芳基或杂芳 基(该芳基和杂芳基本身任选地和独立地被一个或多个选自囟素和Rn的基 团取代)；或者，B15、 B和B2。表示Rn;和R 至Rn如权利要求1定义。3. 权利要求1或权利要求2所述的应用，其中，在式I的化合物中，T 表示-S-。4. 上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，y表示 -C(O)-。5. 权利要求2或权利要求3所述的应用，其中，在式I的化合物中，当 Y表示二C(Rk))-, R1()表示烷基。6. 权利要求2-5任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，W表 示-NR C(0)-或—NR7-。7. 权利要求6所述的应用，其中W表示-NRr。8. 上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，R,和 R5独立地表示任选取代的杂芳基或任选取代的芳基。9. 权利要求8所述的应用，其中，在R4的情形中，该杂芳基是呋喃基 或噻吩基。10. 权利要求8所述的应用，其中，在Rs的情形中，该杂芳基是2-。比 啶基。11. 权利要求8所述的应用，其中R!和/或R5(如果适合的话)是苯基。12. 权利要求2-IO任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，n表 示1或2。13. 上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，Rs和 R9独立地表示d-3烷基或H。14. 权利要求13所述的应用，其中Rs和R9均是H。15. 上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，当W 表示-NRr和R7不存在时，则R6表示H、d-6烷基或苯基，其中后2种基团 可以分别被一个或多个B和B取代。16. 权利要求15所述的应用，其中Rs是H。17. 上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，当W 表示-NRr和R6不存在时，则117表示烷基、苯基或千基，其均可以分 别被一个或多个B13、 B和B取代.18. 上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，B至 B加独立地表示氰基、N02、卤素、-ORu、 -C(0)OR16、 -C(0)NR16aR16b或 —S(0)2NR16cR16d，和/或B4至B6、 B至B12、 B15、 B16、 B和B独立地表 示R,7;和/或BA至B^独立地表示杂芳基或苯基，这两者可以被一个或多个 选自卤素或Rn的基团取代。19. 上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，Ru和/ 或Rw独立地表示Cw烷基或H。20. 上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，R，6a、 Rl6b、 R!6e和Rl6d独立地表示CL2烷基或H。21. 上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，Rn表 示任选地被一个或多个卣素原子取代的CM烷基。22. 权利要求l、 3-9或11 - 21任一项所述的应用，其中，在式I的 化合物中，Rs表示千基，该基团为任选取代的或任选取代的烷基或环烷基,其中后 一基团任选地被取代。23. 上述权利要求任一项所述的应用，其中该化合物选自 5-(4-氟千基)-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮； 5-(对曱基苄基)-2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮； 5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：雅各布韦斯特曼，比约恩埃里克森，吉多库兹，克里斯琴赫德伯格，
申请(专利权)人：贝塔吉农有限责任公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]