用氨基嘧啶激酶调节剂和法尼基转移酶抑制剂协同调节FLT3激酶制造技术

本发明专利技术涉及抑制细胞或患者中ＦＬＴ３酪氨酸激酶活性或表达，或减少ＦＬＴ３激酶活性或表达的方法，该方法包括给予法尼基转移酶抑制剂和ＦＬＴ３激酶抑制剂，ＦＬＴ３激酶抑制剂选自式Ⅰ′氨基嘧啶化合物；其中Ｒ↓［３］、Ｂ、Ｚ、ｒ和Ｒ↓［１］定义同本文。本发明专利技术还包括治疗具有（或易感）细胞增殖性病症或与ＦＬＴ３有关的病症发生风险的患者的预防性和治疗性方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用氨基嘧啶激酶调节剂和法尼基转移酶抑制剂协同调节flt3激酶的制作方法相关申请交叉参考本申请要求2005年6月10日提交的美国专利临时申请号60/689,721的优先权，其全部内容通过引用整体结合到本文中。专利
本专利技术涉及用法尼基转移酶抑制剂与FLT3酪氨酸激酶抑制剂联合治疗细胞增殖性病症或与FLT3有关的病症。
技术介绍
Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)配体(FLT3L)是影响多造血细胞谱系发育的细胞因子中的一种。这些作用通过FLT3L与又称为胎肝激酶-2(flk-2)的FLT3受体和STK-1结合产生，STK-1是在造血干细胞和始祖细胞上表达的受体酪氨酸激酶(RTK)。FLT3基因编码跨膜蛋白组IIIRTK，在正常血细胞生成期间，跨膜蛋白组III RTK在细胞增殖、分化和凋亡中起重要作用。FLT3基因主要通过早期骨髓和淋巴始祖细胞表达。参见McKenna，Hilary J.等Mice lacking flt3 ligand havedeficient hematopoiesis affcting hematopoietic progenitor cells，dendriticcells，and natural killer cells(缺乏flt3配体的小鼠的造血作用不足，影响造血始祖细胞、树突细胞和天然杀伤细胞).Blood.Jun 2000；953489-3497；Drexler，H.G.and H.Quentmeier(2004).″FLT3receptorand ligand.″(FLT3受体和配体)Growth Factors 22(2)71-3。 FLT3的配体由骨髓基质细胞和其它细胞表达，并协同其它生长因子刺激干细胞、始祖细胞、树突细胞和天然杀伤细胞增殖。 造血障碍是这些系统癌变前病症，并包括例如骨髓增生障碍，例如血小板增多、特发性血小板增多(ET)、特发性髓样化生、骨髓纤维变性(MF)、骨髓纤维变性合并髓样化生(MMM)、慢性特发性骨髓纤维变性(IMF)和真性红细胞增多(PV)、细胞减少症和癌变前骨髓增生异常综合征。参见Stirewalt，D.L and J.P.Radich(2003).″The role of FLT3in haematopoietic malignancies.″(FLT3在血癌中的作用)Nat RevCancer 3(9)650-65；Scheijen，B.and J.D.Griffin(2002).″Tyrosinekinase oncogenes in normal hematopoiesis and hematological disease.″(在正常血细胞生成和血液病中的酪氨酸激酶致癌基因)Oncogene21(21)3314-33。 血癌是身体血液形成和免疫系统、骨髓和淋巴组织的癌症。然而在正常骨髓中，FLT3表达限于早期始祖细胞；在血癌中，FLT3的表达水平高，或FLT3突变造成FLT3受体和下游分子途径诱发失控，可能激活Ras。血癌包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴癌)、霍奇金病(又称为霍奇金淋巴癌)和骨髓瘤-例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、急性未分化性白血病(AUL)、退化发育性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞性白血病(PML)、青少年粒单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML合并三谱系(trilineage)脊髓发育不良(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生障碍(MPD)、多发性骨髓瘤(MM)和髓样肉瘤。参见Kottaridis，P.D.，R.E.Gale等，(2003).″Flt3 mutations and leukaemia.″(Flt3突变和白血病)Br J Haematol 122(4)523-38。髓样肉瘤还与FLT3突变有关。参见Ansari-Lari，Ali等，FLT3 mutations in myeloidsarcoma.(髓样肉瘤中FLT3突变)British Journal of Haematology.2004Sep.126(6)785-91。 急性髓细胞性白血病(AML)是成人白血病中最流行的形式，且占儿童白血病15-20％。在美国，2002年诊断为AML的新病例为约11,000例，估计8,000名患者死于AML。参见National Cancer Institute SEER数据库-http://seer.cancer.gov/。尽管传统上根据组织学技术和血液白细胞计数诊断AML，但细胞遗传学和遗传学分析的最新发展表明，AML是不同疾病的混合体，它们在它们的遗传畸形、临床特征和对治疗的反应方面各不相同。近来的研究重点开始使化疗适应不同亚型的AML(根据对与蛋白表达有关的疾病进行细胞遗传学分析和免疫组织学分析，确定亚型)，取得一些成果。AML治疗通常分两期诱导和诱导后治疗。诱导治疗通常由3个剂量的蒽环类药物例如道诺霉素组成，然后i.v.一次性大剂量输注细胞毒阿糖胞苷7-10天。该方案有效诱导70-80％60岁以下患者和～50％60岁以上患者缓解。参见Burnett，A.K.(2002).″Acute myeloid leukemiatreatment of adults under60years.″(急性髓细胞性白血病60岁以下的成人治疗)Rev Clin Exp Hematol 6(1)26-45；Buchner T.，W.Hiddemann等(2002).″Acute myeloid leukemiatreatment over60.″(急性髓细胞性白血病60岁以上的成人治疗)RevClin Exp Hematol.6(1)46-59。诱发缓解后，有几种诱发后选择，它们包括另一周期的化疗或骨髓移植。诱发后治疗选择和成功取决于患者的年龄和AML亚型。在过去十年，尽管AML的诊断和治疗有进步，但5年无疾病存活期内的65岁以下患者仅为40％，生存5年无疾病的65岁以上患者小于10％。因此，对于AML，尤其65岁以上患者，明显仍未满足临床需要。随着对不同亚型AML机制了解增加，新的适合治疗该疾病的方法开始出现，并取得了一些积极成果。 在复发和顽固性AML治疗中，最新的一个成果是开发和使用了用于诱导后治疗的法尼基转移酶抑制剂(FTI)。法尼基转移酶抑制剂是一类有效的和选择性细胞内法尼基蛋白转移酶(FPT)的抑制剂。FPT催化宿主细胞内蛋白的脂质修饰，这些蛋白包括Ras和Rho家族的小GTP酶和核纤层蛋白，引导它们定位到细胞内的质膜或膜室。 起初开发FTI是为了防止翻译后的法尼基化和Ras癌蛋白质激活(Prendergast G.C.and Rane，N.(2001)″Farnesyl Transferase InhibtorsMechanism and Applications″(法尼基转移酶抑制剂机制和应用)Expert Opin Investig Drugs.10(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种减少或抑制患者中ＦＬＴ３酪氨酸激酶表达或活性的方法，所述方法包括给予所述患者ＦＬＴ３激酶抑制剂和法尼基转移酶抑制剂，其中所述ＦＬＴ３激酶抑制剂包括式Ⅰ′化合物及其Ｎ－氧化物、药学上可接受的盐、溶剂合物、几何异构体和立体化学异构体：＊＊＊式Ⅰ′其中：ｒ为１或２；Ｚ为ＮＨ、Ｎ（烷基）或ＣＨ↓［２］；Ｂ为苯基、杂芳基或９元－１０元苯并稠合杂芳基；Ｒ↓［１］为＊＊＊；其中ｎ为１、２、３或４；Ｒ↓［ａ］为氢、烷氧基、苯氧基、苯基、任选被Ｒ↓［５］取代的杂芳基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被Ｒ↓［５］取代的噁唑烷酮基、任选被Ｒ↓［５］取代的吡咯烷酮基、任选被Ｒ↓［５］取代的哌啶酮基、任选被Ｒ↓［５］取代的环杂二酮基、任选被Ｒ↓［５］取代的杂环基、－ＣＯＯＲ↓［ｙ］、－ＣＯＮＲ↓［ｗ］Ｒ↓［ｘ］、－Ｎ（Ｒ↓［ｗ］）ＣＯＮ（Ｒ↓［ｙ］）（Ｒ↓［ｘ］）、－Ｎ（Ｒ↓［ｙ］）ＣＯＮ（Ｒ↓［ｗ］）（Ｒ↓［ｘ］）、－Ｎ（Ｒ↓［ｗ］）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［ｘ］、－Ｎ（Ｒ↓［ｗ］）ＣＯＲ↓［ｙ］、－ＳＲ↓［ｙ］、－ＳＯＲ↓［ｙ］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［ｙ］、－ＮＲ↓［ｗ］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［ｙ］、－ＮＲ↓［ｗ］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［ｘ］、－ＳＯ↓［３］Ｒ↓［ｙ］、－ＯＳＯ↓［２］ＮＲ↓［ｗ］Ｒ↓［ｘ］或－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［ｗ］Ｒ↓［ｘ］；Ｒ↓［ｗ］和Ｒ↓［ｘ］独立选自：氢、烷基、烯基、芳烷基或杂芳烷基，或Ｒ↓［ｗ］和Ｒ↓［ｘ］可任选结合在一起形成５元－７元环，所述环任选含有选自以下的杂部分：Ｏ、ＮＨ、Ｎ（烷基）、ＳＯ↓［２］、ＳＯ或Ｓ；Ｒ↓［ｙ］选自：氢、烷基、烯基、环烷基、苯基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基；Ｒ↓［５］为独立选自以下的１、２或３个取代基：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、－Ｃ（Ｏ）烷基、－ＳＯ↓［２］烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（烷基）↓［２］、烷基、Ｃ↓［（１－４）］烷基－ＯＨ或烷基氨基；且Ｒ↓［３］为独立选自以下的一个或多个取代基：氢、烷基、烷氧基、卤素、烷氧基醚、羟基、硫基、硝基、任选被Ｒ↓［４］取代的环烷基、任选被Ｒ↓［４］取代的杂芳基、烷基氨基、任选被Ｒ↓［４］取代的杂环基、－Ｏ（环烷基）、任选被Ｒ↓［４］取代的吡咯烷酮基、任选被Ｒ↓［４］取代的苯氧基、－ＣＮ、－ＯＣＨＦ↓［２］、－ＯＣＦ↓［３］、－ＣＦ↓［３］、卤代烷基、任选被Ｒ↓［４］取代的杂芳氧基、二烷基氨基、－ＮＨＳＯ↓［２］烷基、硫烷基或－ＳＯ↓［２］烷基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-6-10 60/689,7181.一种减少或抑制患者中FLT3酪氨酸激酶表达或活性的方法，所述方法包括给予所述患者FLT3激酶抑制剂和法尼基转移酶抑制剂，其中所述FLT3激酶抑制剂包括式I′化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、溶剂合物、几何异构体和立体化学异构体式I′其中r为1或2；Z为NH、N(烷基)或CH2；B为苯基、杂芳基或9元-10元苯并稠合杂芳基；R1为其中n为1、2、3或4；Ra为氢、烷氧基、苯氧基、苯基、任选被R5取代的杂芳基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R5取代的_唑烷酮基、任选被R5取代的吡咯烷酮基、任选被R5取代的哌啶酮基、任选被R5取代的环杂二酮基、任选被R5取代的杂环基、-COORy、-CONRwRx、-N(Rw)CON(Ry)(Rx)、-N(Ry)CON(Rw)(Rx)、-N(Rw)C(O)ORx、-N(Rw)CORy、-SRy、-SORy、-SO2Ry、-NRwSO2Ry、-NRwSO2Rx、-SO3Ry、-OSO2NRwRx或-SO2NRwRx；Rw和Rx独立选自氢、烷基、烯基、芳烷基或杂芳烷基，或Rw和Rx可任选结合在一起形成5元-7元环，所述环任选含有选自以下的杂部分O、NH、N(烷基)、SO2、SO或S；Ry选自氢、烷基、烯基、环烷基、苯基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基；R5为独立选自以下的1、2或3个取代基卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO2烷基、-C(O)N(烷基)2、烷基、C(1-4)烷基-OH或烷基氨基；且R3为独立选自以下的一个或多个取代基氢、烷基、烷氧基、卤素、烷氧基醚、羟基、硫基、硝基、任选被R4取代的环烷基、任选被R4取代的杂芳基、烷基氨基、任选被R4取代的杂环基、-O(环烷基)、任选被R4取代的吡咯烷酮基、任选被R4取代的苯氧基、-CN、-OCHF2、-OCF3、-CF3、卤代烷基、任选被R4取代的杂芳氧基、二烷基氨基、-NHSO2烷基、硫烷基或-SO2烷基；其中R4独立选自卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-CO2烷基、-SO2烷基、-C(O)N(烷基)2、烷基或烷基氨基。2.一种治疗患者与FLT3酪氨酸激酶表达或活性有关的病症的方法，所述方法包括给予所述患者FLT3激酶抑制剂和法尼基转移酶抑制剂，其中所述FLT3激酶抑制剂包括式I′化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、溶剂合物、几何异构体和立体化学异构体式I′其中r为1或2；Z为NH、N(烷基)或CH2；B为苯基、杂芳基或9元-10元苯并稠合杂芳基；R1为其中n为1、2、3或4；Ra为氢、烷氧基、苯氧基、苯基、任选被R5取代的杂芳基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R5取代的_唑烷酮基、任选被R5取代的吡咯烷酮基、任选被R5取代的哌啶酮基、任选被R5取代的环杂二酮基、任选被R5取代的杂环基、-COORy、-CONRwRx、-N(Rw)CON(Ry)(Rx)、-N(Ry)CON(Rw)(Rx)、-N(Rw)C(O)ORx、-N(Rw)CORy、-SRy、-SORy、-SO2Ry、-NRwSO2Ry；-NRwSO2Rx、-SO3Ry、-OSO2NRwRx或-SO2NRwRx；Rw和Rx独立选自氢、烷基、烯基、芳烷基或杂芳烷基，或Rw和Rx可任选结合在一起形成5元-7元环，所述环任选含有选自以下的杂部分O、NH、N(烷基)、SO2、SO或S；Ry选自氢、烷基、烯基、环烷基、苯基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基；R5为独立选自以下的1、2或3个取代基卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO2烷基、-C(O)N(烷基)2、烷基、C(1-4)烷基-OH或烷基氨基；且R3为独立选自以下的一个或多个取代基氢、烷基、烷氧基、卤素、烷氧基醚、羟基、硫基、硝基、任选被R4取代的环烷基、任选被R4取代的杂芳基、烷基氨基、任选被R4取代的杂环基、-O(环烷基)、任选被R4取代的吡咯烷酮基、任选被R4取代的苯氧基、-CN、-OCHF2、-OCF3、-CF3、卤代烷基、任选被R4取代的杂芳氧基、二烷基氨基、-NHSO2烷基、硫烷基或-SO2烷基；其中R4独立选自卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-CO2烷基、-SO2烷基、-C(O)N(烷基)2、烷基或烷基氨基。3.一种预防患者细胞增殖性病症的方法，所述方法包括给予所述患者预防有效量的(1)包含FLT3激酶抑制剂和药学上可接受的载体的第一药用组合物，和(2)包含法尼基转移酶抑制剂和药学上可接受的载体的第二药用组合物，其中所述FLT3-激酶抑制剂包括式I′化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、溶剂合物、几何异构体和立体化学异构体式I′其中r为1或2；Z为NH、N(烷基)或CH2；B为苯基、杂芳基或9元-10元苯并稠合杂芳基；R1为其中n为1、2、3或4；Ra为氢、烷氧基、苯氧基、苯基、任选被R5取代的杂芳基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R5取代的_唑烷酮基、任选被R5取代的吡咯烷酮基、任选被R5取代的哌啶酮基、任选被R5取代的环杂二酮基、任选被R5取代的杂环基、-COORy、-CONRwRx、-N(Rw)CON(Ry)(Rx) 、-N(Ry)CON(Rw)(Rx) 、-N(Rw)C(O)ORx、-N(Rw)CORy、-SRy、-SORy、-SO2Ry、-NRwSO2Ry、-NRwSO2Rx、-SO3Ry、-OSO2NRwRx或-SO2NRwRx；Rw和Rx独立选自氢、烷基、烯基、芳烷基或杂芳烷基，或Rw和Rx可任选结合在一起形成5元-7元环，所述环任选含有选自以下的杂部分O、NH、N(烷基)、SO2、SO或S；Ry选自氢、烷基、烯基、环烷基、苯基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基；R5为独立选自以下的1、2或3个取代基卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO2烷基、-C(O)N(烷基)2、烷基、C(1-4)烷基-OH或烷基氨基；且R3为独立选自以下的一个或多个取代基氢、烷基、烷氧基、卤素、烷氧基醚、羟基、硫基、硝基、任选被R4取代的环烷基、任选被R4取代的杂芳基、烷基氨基、任选被R4取代的杂环基、-O(环烷基)、任选被R4取代的吡咯烷酮基、任选被R4取代的苯氧基、-CN、-OCHF2、-OCF3、-CF3、卤代烷基、任选被R4取代的杂芳氧基、二烷基氨基、-NHSO2烷基、硫烷基或-SO2烷基；其中R4独立选自卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-CO2烷基、-SO2烷基、-C(O)N(烷基)2、烷基或烷基氨基。4.权利要求3的方法，所述方法还包括给予所述患者预防有效量的化疗。5.权利要求3的方法，所述方法还包括给予所述患者预防有效量的放疗。6.权利要求3的方法，所述方法还包括给予所述患者预防有效量的基因疗法。7.权利要求3的方法，所述方法还包括给予所述患者预防有效量的免疫疗法。8.一种预防患者细胞增殖性病症的方法，所述方法包括给予所述患者预防有效量的药用组合物，所述组合物包含FLT3激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂和药学上可接受的载体，其中所述FLT3激酶抑制剂包括式I′化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、溶剂合物、几何异构体和立体化学异构体式I′其中r为1或2；Z为NH、N(烷基)或CH2；B为苯基、杂芳基或9元-10元苯并稠合杂芳基；R1为其中n为1、2、3或4；Ra为氢、烷氧基、苯氧基、苯基、任选被R5取代的杂芳基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R5取代的_唑烷酮基、任选被R5取代的吡咯烷酮基、任选被R5取代的哌啶酮基、任选被R5取代的环杂二酮基、任选被R5取代的杂环基、-COORy、-CONRwRx、-N(Rw)CON(Ry)(Rx)、-N(Ry)CON(Rw)(Rx)、-N(Rw)C(O)ORx、-N(Rw)CORy、-SRy、-SORy、-SO2Ry、-NRwSO2Ry、-NRwSO2Rx、-SO3Ry、-OSO2NRwRx或-SO2NRwRx；Rw和Rx独立选自氢、烷基、烯基、芳烷基或杂芳烷基，或Rw和Rx可任选结合在一起形成5元-7元环，所述环任选含有选自以下的杂部分O、NH、N(烷基)、SO2、SO或S；Ry选自氢、烷基、烯基、环烷基、苯基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基；R5为独立选自以下的1、2或3个取代基卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO2烷基、-C(O)N(烷基)2、烷基、C(1-4)烷基-OH或烷基氨基；且R3为独立选自以下的一个或多个取代基氢、烷基、烷氧基、卤素、烷氧基醚、羟基、硫基、硝基、任选被R4取代的环烷基、任选被R4取代的杂芳基、烷基氨基、任选被R4取代的杂环基、-O(环烷基)、任选被R4取代的吡咯烷酮基、任选被R4取代的苯氧基、-CN、-OCHF2、-OCF3、-CF3、卤代烷基、任选被R4取代的杂芳氧基、二烷基氨基、-NHSO2烷基、硫烷基或-SO2烷基；其中R4独立选自卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-CO2烷基、-SO2烷基、-C(O)N(烷基)2、烷基或烷基氨基。9.权利要求8的方法，所述方法还包括给予所述患者预防有效量的化疗。10.权利要求8的方法，所述方法还包括给予所述患者预防有效量的放疗。11.权利要求8的方法，所述方法还包括给予所述患者预防有效量的基因疗法。12.权利要求8的方法，所述方法还包括给予所述患者预防有效量的免疫疗法。13.一种预防患者与FLT3有关的病症的方法，所述方法包括给予所述患者预防有效量的(1)包含FLT3激酶抑制剂和药学上可接受的载体的第一药用组合物，和(2)包含法尼基转移酶抑制剂和药学上可接受的载体的第二药用组合物，其中所述FLT3激酶抑制剂包括式I′化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、溶剂合物、几何异构体和立体化学异构体式I′其中r为1或2；Z为NH、N(烷基)或CH2；B为苯基、杂芳基或9元-10元苯并稠合杂芳基；R1为其中n为1、2、3或4；Ra为氢、烷氧基、苯氧基、苯基、任选被R5取代的杂芳基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R5取代的_唑烷酮基、任选被R5取代的吡咯烷酮基、任选被R5取代的哌啶酮基、任选被R5取代的环杂二酮基、任选被R5取代的杂环基、-COORy、-CONRwRx、-N(Rw)CON(Ry)(Rx)、-N(Ry)CON(Rw)(Rx)、-N(Rw)C(O)ORx、-N(Rw)CORy、-SRy、-SORy、-SO2Ry、-NRwSO2Ry、-NRwSO2Rx、-SO3Ry、-OSO2NRwRx或-SO2NRwRx；Rw和Rx独立选自氢、烷基、烯基、芳烷基或杂芳烷基，或Rw和Rx可任选结合在一起形成5元-7元环，所述环任选含有选自以下的杂部分O、NH、N(烷基)、SO2、SO或S；Ry选自氢、烷基、烯基、环烷基、苯基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基；R5为独立选自以下的1、2或3个取代基卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO2烷基、-C(O)N(烷基)2、烷基、C(1-4)烷基-OH或烷基氨基；且R3为独立选自以下的一个或多个取代基氢、烷基、烷氧基、卤素、烷氧基醚、羟基、硫基、硝基、任选被R4取代的环烷基、任选被R4取代的杂芳基、烷基氨基、任选被R4取代的杂环基、-O(环烷基)、任选被R4取代的吡咯烷酮基、任选被R4取代的苯氧基、-CN、-OCHF2、-OCF3、-CF3、卤代烷基、任选被R4取代的杂芳氧基、二烷基氨基、-NHSO2烷基、硫烷基或-SO2烷基；其中R4独立选自卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-CO2烷基、-SO2烷基、-C(O)N(烷基)2、烷基或烷基氨基。14.权利要求13的方法，所述方法还包括给予所述患者预防有效量的化疗。15.权利要求13的方法，所述方法还包括给予所述患者预防有效量的放疗。16.权利要求13的方法，所述方法还包括给予所述患者预防有效量的基因疗法。17.权利要求13的方法，所述方法还包括给予所述患者预防有效量的免疫疗法。18.一种预防患者与FLT3有关的病症的方法，所述方法包括给予所述患者预防有效量的药用组合物，所述组合物包含FLT3激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂和药学上可接受的载体，其中所述FLT3激酶抑制剂包括式I′化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、溶剂合物、几何异构体和立体化学异构体式I′其中r为1或2；Z为NH、N(烷基)或CH2；B为苯基、杂芳基或9元-10元苯并稠合杂芳基；R1为其中n为1、2、3或4；Ra为氢、烷氧基、苯氧基、苯基、任选被R5取代的杂芳基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R5取代的_唑烷酮基、任选被R5取代的吡咯烷酮基、任选被R5取代的哌啶酮基、任选被R5取代的环杂二酮基、任选被R5取代的杂环基、-COORy、-CONRwRx、-N(Rw)CON(Ry)(Rx)、-N(Ry)CON(Rw)(Rx)、-N(Rw)C(O)ORx、-N(Rw)CORy、-SRy、-SORy、-SO2Ry、-NRwSO2Ry、-NRwSO2Rx、-SO3Ry、-OSO2NRwRx或-SO2NRwRx；Rw和Rx独立选自氢、烷基、烯基、芳烷基或杂芳烷基，或Rw和Rx可任选结合在一起形成5元-7元环，所述环任选含有选自以下的杂部分O、NH、N(烷基)、SO2、SO或S；Ry选自氢、烷基、烯基、环烷基、苯基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基；R5为独立选自以下的1、2或3个取代基卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO2烷基、-C(O)N(烷基)2、烷基、C(1-4)烷基-OH或烷基氨基；且R3为独立选自以下的一个或多个取代基氢、烷基、烷氧基、卤素、烷氧基醚、羟基、硫基、硝基、任选被R4取代的环烷基、任选被R4取代的杂芳基、烷基氨基、任选被R4取代的杂环基、-O(环烷基)、任选被R4取代的吡咯烷酮基、任选被R4取代的苯氧基、-CN、-OCHF2、-OCF3、-CF3、卤代烷基、任选被R4取代的杂芳氧基、二烷基氨基、-NHSO2烷基、硫烷基或-SO2烷基；其中R4独立选自卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-CO2烷基、-SO2烷基、-C(O)N(烷基)2、烷基或烷基氨基。19.权利要求18的方法，所述方法还包括给予所述患者预防有效量的化疗。20.权利要求18的方法，所述方法还包括给予所述患者预防有效量的放疗。21.权利要求18的方法，所述方法还包括给予所述患者预防有效量的基因疗法。22.权利要求18的方法，所述方法还包括给予所述患者预防有效量的免疫疗法。23.一种治疗患者细胞增殖性病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的(1)包含FLT3激酶抑制剂和药学上可接受的载体的第一药用组合物，和(2)包含法尼基转移酶抑制剂和药学上可接受的载体的第二药用组合物，其中所述FLT3激酶抑制剂包括式I′化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、溶剂合物、几何异构体和立体化学异构体式I′其中r为1或2；Z为NH、N(烷基)或CH2；B为苯基、杂芳基或9元-10元苯并稠合杂芳基；R1为其中n为1、2、3或4；Ra为氢、烷氧基、苯氧基、苯基、任选被R5取代的杂芳基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被R5取代的_唑烷酮基、任选被R5取代的吡咯烷酮基、任选被R5取代的哌啶酮基、任选被R5取代的环杂二酮基、任选被R5取代的杂环基、-COORy、-CONRwRx、-N(Rw)CON(Ry)(Rx)、-N(Ry)CON(Rw)(Rx)、-N(Rw)C(O)ORx、-N(Rw)CORy、-SRy、-SORy、-SO2Ry、-NRwSO2Ry；-NRwSO2Rx、-SO3Ry、-OSO2NRwRx或-SO2NRwRx；Rw和Rx独立选自氢、烷基、烯基、芳烷基或杂芳烷基，或Rw和Rx可任选结合在一起形成5元-7元环，所述环任选含有选自以下的杂部分O、NH、N(烷基)、SO2、SO或S；Ry选自氢、烷基、烯基、环烷基、苯基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基；R5为独立选自以下的1、2或3个取代基卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-SO2烷基、-C(O)N(烷基)2、烷基、C(1-4)烷基-OH或烷基氨基；且R3为独立选自以下的一个或多个取代基氢、烷基、烷氧基、卤素、烷氧基醚、羟基、硫基、硝基、任选被R4取代的环烷基、任选被R4取代的杂芳基、烷基氨基、任选被R4取代的杂环基、-O(环烷基)、任选被R4取代的吡咯烷酮基、任选被R4取代的苯氧基、-CN、-OCHF2、-OCF3、-CF3、卤代烷基、任选被R4取代的杂芳氧基、二烷基氨基、-NHSO2烷基、硫烷基或-SO2烷基；其中R4独立选自卤素、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、烷氧基、-C(O)烷基、-CO2烷基、-SO2烷基、-C(O)N(烷基)2、烷基或烷基氨基。24.权利要求23的方法，所述方法还包括给予所述患者治疗有效量的化疗。25.权利要求23的方法，所述方法还包括给予所述患者治疗有效量的放疗。26.权利要求23的方法，所述方法还包括给予所述患者治疗有效量的基因疗法。27.权利要求23的方法，所述方法还包括给予所述患者治疗有效量的免疫疗法。28.一种治疗患者细胞增殖性病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的药用组合物，所述组合物包含FLT3激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂和药学上可接受的载体，其中所述FLT3激酶抑制剂包括式I′化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、溶剂合物、几何异构体和立体化...

【专利技术属性】
技术研发人员：CA鲍曼，MD高尔，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]