包含奈必洛尔的组合物制造技术

已显示奈必洛尔在心血管疾病如高血压、充血性心力衰竭、动脉硬化和内皮功能障碍的治疗中是有益的。本发明专利技术特征在于一种药物组合物，它包含奈必洛尔和至少一种其它活性剂，其中至少一种其它活性剂是心血管药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含奈必洛尔的组合物的制作方法包含奈必洛尔的组合物Eric Davis, John O'Donnell, Peter Bottini， Preston Mason, Andrew Shaw本申请是2005年5月31日提交的序号为11/141,235的申请的部 分继续申请，其基于并要求Eric Davis、 John O'Donnell、 Peter Bottini 于2004年6月4日提交的序号为60/577,423的美国临时专利申请的优 先权。才支术领域本专利技术涉及含奈必洛尔及一种或多种其它活性剂的组合物。更特 别地，本专利技术涉及用于治疗和/或预防心血管疾病的含奈必洛尔及一种 或多种心血管药的组合物。
技术介绍
在美国，高血压是主要的健康忧虑。大约5000万的美国人具有升 高的血压，其被定义为收缩压(SBP)^140 mmHg或舒张压(DBP)^90 mmHg。此外，具有120/80 mmHg或更高血压的个体发展成高血压的 风险增加，且被认为处于前高血压，，状态。高血压的严重性目前通过 阶段分类，1阶段高血压跨越的血压范围是140/90-159/99 mmHg，而 2阶段包括血压^:160/100 mmHg。高血压的发病(单独为舒张压或与收缩压联合)通常在25-55岁之间发生。发展成高血压的风险随年龄的增加而更显著地增加。根据 CDC,在美国68.3%的65-74岁的男人患有高血压(健康美国(Health United States), 2003， CDC/国家健康统计中心(National Center for Health Statistics)),并且在美国70.7%的超过75岁的男人患有高血压(健康美国，2003， CDC/国家健康统计中心)。而且，在美国，73.4% 的65-74岁的妇女患有高血压(健康美国，2003， CDC/国家健康统计 中心)，并且在美国84.9%的超过75岁的妇女患有高血压(健康美国， 2003, CDC/国家健康统计中心)。刺激、激动或加强内皮一氧化氮产生的药物制剂，特别是在美国 黑人中引起一氧化氮水平增加的制剂是需要的。
技术实现思路
概述在一个方面，本专利技术特别描述了一种含奈必洛尔和至少一种其它 活性剂的药物组合物。在进一步的实施方案中，至少一种活性剂是心 血管药。在进一步的实施方案中，至少一种心血管药选自ACE抑制 剂(血管紧张素II转化酶抑制剂)、ARB(血管紧张素II受体拮抗剂)、 肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能激动剂、用于嗜铬细胞瘤的药剂、抗 心律失常药、抗血小板药、抗凝血药、抗高血压药、抗血脂药、抗糖 尿病药、抗炎药、钙通道阻滞剂、CETP抑制剂、COX-2抑制剂、直 接的凝血酶抑制剂、利尿药、内皮缩血管肽受体拮抗剂、HMGCo-A 还原酶抑制剂、正性肌力药、凝乳酶抑制剂、血管舒张药、血管加压 药、AGE交联阻断剂(高级糖基化终产物交联阻断剂，如alagebrium， 参见USP 6，458，819)和AGE生成抑制剂(高级糖基化终产物生成抑制 剂，如匹马吉定)及其混合物。在一个实施方案中，其他的心血管药是 ACE抑制剂或ARB。在进一步的实施方案中，其他的心血管药包括 ACE抑制剂和ARB。在进一步的实施方案中，ACE抑制剂选自阿 拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依 那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、培哚普利、 喹那普利、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利、群多普利。 在进一步的实施方案中，ACE抑制剂是依那普利、雷米普利或雷米普 利拉。在进一步的实施方案中，其他的心血管药是选自坎地沙坦、依 普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦的ARB。在进一步的实施方案中，药物组合物含有介于约0.125 mg和约 40mg之间量的奈必洛尔。在进一步的实施方案中，ACE抑制剂的量 的范围可以是介于约0.5 mg至约80 mg之间，和/或ARB的量的范围 可以是介于约1 mg和约1200 mg之间。在进一步的实施方案中，药物组合物含有奈必洛尔和仅一种其它 活性剂。在进一步的实施方案中，药物组合物含有奈必洛尔和仅一种 心血管药。在进一步的实施方案中，心血管药选自ACE抑制剂(血 管紧张素II转化酶抑制剂)、ARB(血管紧张素II受体拮抗剂)、肾上 腺素能阻断剂、肾上腺素能激动剂、用于嗜铬细胞瘤的药剂、抗心绞 痛药、抗心律失常药、抗血小板药、抗凝血药、抗高血压药、抗血脂 药、抗糖尿病药、抗炎药、钙通道阻滞剂、CETP抑制剂、COX-2抑 制剂、直接的凝血酶抑制剂、利尿药、内皮缩血管肽受体拮抗剂、HMG Co-A还原酶抑制剂、正性肌力药、凝乳酶抑制剂、血管舒张药、血管 加压药、AGE交联阻断剂(高级糖基化终产物交联阻断剂，如 alagebrium,参见USP 6，458，819)和AGE生成抑制剂(高级糖基化终 产物生成抑制剂，如匹马吉定)。在进一步的实施方案中，活性剂是 ACE抑制剂或/和ARB。在另一方面，本专利技术特别描述了一种治疗患者心血管病的方法， 包括向该患者施用与至少一种其它心血管药组合的有效量的奈必洛 尔。在进一步的实施方案中，心血管病选自动脉粥样硬化、高血压、 糖尿病、高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia)、心力衰竭和肾 衰竭。在另一方面，本专利技术特别描述了一种预防心血管病的方法，包括 向患者施用与有效量的至少一种其它心血管药组合的有效量的奈必洛 尔。在进一步的实施方案中，心血管病选自充血性心力衰竭、高血 压、肺动脉高压、心肌梗死和脑梗死、动脉粥样硬化、动脉粥样化形 成、血栓形成、缺血性心脏病、血管成形术后再狭窄、冠状动脉疾病、 肾衰竭、稳定、不稳定和变异型(普林兹迈托)心绞痛、心源性水肿、 肾机能不全、肾病性水肿、肝病性水肿、中风、 一过性缺血发作、脑血管意外、再狹窄、控制高血压中的血压、血小板粘附、血小板聚集、 平滑肌细胞增生、肺水胂，以及与使用医疗器械相关的血管并发症。在另一方面，本专利技术特别描述了一种包含与有效量的另一种心血 管药组合的有效量的奈必洛尔的药剂盒。虽然奈必洛尔具有P-阻断性质，但奈必洛尔不同于其它传统的P-阻断剂，因为其对于P1肾上腺素能受体有高度的选择性，而且还具有 血管舒张效应，该效应与其对内皮一氧化氮的作用有关。据认为，奈必洛尔通过L-精氨酸-一氧化氮途径增加血管内皮内的一氧化氮水平， 并且已显示改善了内皮的机能障碍并提高了血管的顺应性。同样已显 示奈必洛尔具有有利于血管内皮的正常功能的抗氧化特性。这些特性 使奈必洛尔成为一种有效的抗高血压剂，对血管内皮和心血管系统具 有有利的作用。已显示奈必洛尔在心血管疾病如高血压、充血性心力 衰竭、动脉硬化和内皮功能障碍的治疗中是有益的。部分地，本专利技术 特别描述了 一种含奈必洛尔和至少一种另外的心血管药的组合物，该 组合物据认为是通过不同的机制起作用并将用于治疗和/或预防特征 为一氧化氮不足的血管疾病。本专利技术还描述了在黑人患者中减少与心 血管疾病相关的死亡率的方法，该方法包括施用给该黑人患者治疗上 有效量的奈必洛尔或其药学上可接受的盐和至少一种另外的心血管 药。本专利技术还涉及改善需要改善的黑人患者体内的NO释放的方法， 通过施用给该黑人患本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，它包含奈必洛尔和至少一种其它活性剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-5-31 11/141,235;US 2005-11-10 11/272,562;U1.一种组合物，它包含奈必洛尔和至少一种其它活性剂。2. 权利要求1的组合物，其中所述至少一种其它活性剂是心血管药。3. 权利要求2的组合物，其中所述心血管药选自ACE抑制剂、 ARB、肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能激动剂、用于嗜铬细胞瘤的药 剂、抗心律失常药、抗血小板药、抗凝血药、抗高血压药、抗血脂药、 抗糖尿病药、抗炎药、钙通道阻滞剂、CETP抑制剂、COX-2抑制剂、 直接的凝血酶抑制剂、利尿药、内皮缩血管肽受体拮抗剂、HMGCo-A 还原酶抑制剂、正性肌力药、凝乳酶抑制剂、血管舒张药、血管加压 药、AGE交联阻断剂、AGE生成抑制剂及其混合物。4. 权利要求2的组合物，其中所述心血管药选自ACE抑制剂、 ARB及其混合物。5. 权利要求4的组合物，其中所述心血管药是ACE抑制剂。6. 权利要求5的组合物，其中所述ACE抑制剂选自阿拉普利、 贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、 依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、 雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利、群多普利及其混合物。7. 权利要求5的组合物，其中所述ACE抑制剂选自依那普利、 雷米普利和雷米普利拉及其混合物。8. 权利要求4的组合物，其中所述心血管药是ARB。9. 权利要求8的组合物，其中所述ARB选自坎地沙坦、依普沙 坦、依贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦及其混合物。10. 权利要求2的组合物，其中所述心血管药选自AGE交联阻 断剂、AGE生成抑制剂及其混合物。11. 一种組合物，它包含奈必洛尔和仅一种其它活性剂。12. 权利要求ll的组合物，其中所述其它活性剂是心血管药。13. 权利要求12的组合物，其中所述心血管药选自ACE抑制剂、ARB、肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能激动剂、用于嗜铬细胞瘤的药 剂、抗心律失常药、抗血小板药、抗凝血药、抗高血压药、抗血脂药、 抗糖尿病药、抗炎药、钙通道阻滞剂、CETP抑制剂、COX-2抑制剂、 直接的凝血酶抑制剂、利尿药、内皮缩血管肽受体拮抗剂、HMGCo-A 还原酶抑制剂、正性肌力药、凝乳酶抑制剂、血管舒张药、血管加压 药、AGE交联阻断剂、AGE生成抑制剂及其混合物。14. 权利要求12的组合物，其中所述心血管药选自ACE抑制剂 和ARB。15. 权利要求12的组合物，其中所述心血管药是选自阿拉普利、 贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、 依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、 雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利和群多普利的ACE抑制剂。16. 权利要求12的组合物，其中所述心血管药是选自坎地沙坦、 依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦和缬沙坦的ARB。17. 权利要求12的组合物，其中所述心血管药选自AGE交联阻 断剂和AGE生成抑制剂。18. —种药物组合物，它含有奈必洛尔和至少一种其它活性剂， 以及药学上可接受的栽体。19. 权利要求18的药物组合物，其中所述至少一种其它活性剂是 心血管药。20. 权利要求19的药物组合物，其中所述心血管药选自ACE抑 制剂、ARB、肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能激动剂、用于嗜铬细胞 瘤的药剂、抗心律失常药、抗血小板药、抗凝血药、抗高血压药、抗 血脂药、抗糖尿病药、抗炎药、钾通道阻滞剂、CETP抑制剂、COX-2 抑制剂、直接的凝血酶抑制剂、利尿药、内皮缩血管肽受体拮抗剂、 HMG Co-A还原酶抑制剂、正性肌力药、凝乳酶抑制剂、血管舒张药、 血管加压药、AGE交联阻断剂、AGE生成抑制剂及其混合物。21. 权利要求19的药物组合物，其中所述心血管药选自ACE抑制剂、ARB及其混合物。22. 权利要求21的药物组合物，其中所述心血管药是ACE抑制剂。23. 权利要求22的药物组合物，其中所述ACE抑制剂选自阿拉 普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那 普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、培哚普利、喹 那普利、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利、群多普利及其 混合物。24. 权利要求23的药物组合物，其中所述ACE抑制剂选自依那 普利、雷米普利和雷米普利拉及其混合物。25. 权利要求21的药物组合物，其中所述心血管药是ARB。26. 权利要求25的药物组合物，其中所述ARB选自坎地沙坦、 依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦及其混合物。27. 权利要求19的药物组合物，其中所述心血管药选自AGE交 联阻断剂、AGE生成抑制剂及其混合物。28. 治疗和/或预防心血管病的方法，该方法包括向受试者施用足 以治疗所述病况的、治疗上安全且有效量的奈必洛尔和至少一种其它 活性剂。29. 权利要求28的方法，其中所述至少一种其它活性剂是心血管药。30. 权利要求29的方法，其中所述心血管药选自ACE抑制剂、 ARB、肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能激动剂、用于嗜铬细胞瘤的药 剂、抗心律失常药、抗血小板药、抗凝血药、抗高血压药、抗血脂药、 抗糖尿病药、抗炎药、钧通道阻滞剂、CETP抑制剂、COX-2抑制剂、 直接的凝血酶抑制剂、利尿药、内皮缩血管肽受体拮抗剂、HMGCo-A 还原酶抑制剂、正性肌力药、凝乳酶抑制剂、血管舒张药、血管加压 药、AGE交联阻断剂、AGE生成抑制剂及其混合物。31. 权利要求28的方法，其中所述心血管病选自充血性心力衰竭、 高血压、肺动脉高压、心肌梗死和脑梗死、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、血栓形成、缺血性心脏病、血管成形术后再狹窄、冠状动脉 疾病、肾衰竭、稳定、不稳定和变异型(普林兹迈托)心绞痛、心源性 水肿、肾机能不全、肾病性水肿、肝病性水肿、中风、 一过性缺血发 作、脑血管意外、再狭窄、控制高血压中的血压、血小板粘附、血小 板聚集、平滑肌细胞增生、肺水肿、与使用医疗器械有关的血管并发 症、与使用医疗器械有关的创伤、肺血栓栓塞症、脑血栓栓塞症、血 栓性静脉炎、血小板减少和出血性障碍。32. 权利要求30的方法，其中所述心血管药选自ACE抑制剂、 ARB及其混合物。33. 权利要求32的方法，其中所述心血管药是ACE抑制剂。34. 权利要求32的方法，其中所述心血管药是ARB。35. 权利要求30的方法，其中所述心血管药选自AGE交联阻断 剂、AGE生成抑制剂及其混合物。36. 权利要求18中所述的药物组合物，其中该组合物包括药物试 剂盒。37. 权利要求2的组合物，其中所述心血管药是血管舒张药。38. 权利要求37的组合物，其中所述血管舒张药选自硝酸异山梨 酯、单硝酸异山梨酯和肼屈唤类化合物及其混合物。39. 权利要求l的组合物，其中所述至少一种其它活性剂是黄酮 类化合物。40. 权利要求39的组合物，其中所述黄酮类化合物选自(-)-表儿 茶素、(+)-儿茶素、原花青素B2、槲皮素脱水物、黄杉素和白藜芦醇 及其混合物。41. 权利要求l的组合物，其中所述至少一种其它活性剂选自黄 酮类化合物、类胡萝卜素、磺酰脲类和烟酸及相关的衍生物及其混合物。42. 权利要求41的组合物，其中所述至少一种其它活性剂是类胡 萝卜素。43. 权利要求42的组合物，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：E戴维斯，J奥唐奈尔，PB波提尼，P马森，AP肖，
申请(专利权)人：麦兰实验室公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]