本发明专利技术公开大环内酯化合物如ｓａｎｇｌｉｆｅｈｒｉｎ用于治疗和预防丙型肝炎和相关疾病如肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Sanglifehrin在hcv中的用途的制作方法SANGLIFEHRIN在HCV中的用途本专利技术涉及可与亲环蛋白结合的大环内酯化合物如sanglifehrin类化 合物的新用途。Sanglifehrin是一类最初^Ut线菌(actinomycete)发酵肉汤中分离的多 环大环内酯化合物。已经发现Sanglifehrin显示出结合亲环蛋白的活性，并 且在Sanglifehrin A-D的情况下，显示出免疫抑制活性和对B细胞增殖及T 细胞增殖的抑制活性。然而，与已知的免疫抑制剂和抗炎化合物如环孢菌 素A和FK506不同，sanglifehrin没有FKBP结合活性或钩依赖磷酸酶抑制活 性。因此，就化学结构和不同活性镨而言，Sanglifehrin提供了新的一类药 物物质。Sanglifehrin和用于制备它们的方法在WO 97/02285， WO 98/07743和 US 006124453内描述。 一系列sanglifehrin衍生物，mini-Sanglifehrin,在 / j/w.0^w.5^c 2003， 125 (13)， 3849-3859; J力fg.C^e附.2000， 65， 9255-9260 和jwgew. C7^附.1999， 38(16)， 2443-2446内描述。现在已惊讶地发现亲环蛋白结合性Sanglifehrin对丙型肝炎病毒 (HCV)具有抑制作用。因此，本专利技术提供亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin用于预防或治 疗丙型肝炎感染、HCV诱导的病症、或抑制肽基脯氨酸顺反异构酶活性、 或与肝脏疾病相关的病况的用途。该活性剂还可以作为例如预防性疗法用 于由HCV感染的母体分娩的新生儿或暴露于该病毒的健康护理工作者或 移植受体例如肝移植受体，以消除移植后可能的复发HCV感染。本专利技术涉及本文中统称为Sanglifehrin的大环内酯类化合物在预防或治疗丙型肝炎感染中的用途。Sanglifehrin自放线菌发酵肉汤分离。通常 已知的Sanglifehrin包括sanglifehrin A至D，例如下式的Sanglifehrin<formula>formula see original document page 6</formula>Sanglifehrin A至D的大环(macrocyclic ring)的特征在于i)位置l至6包 含3-羧基六氢钛溱基(piperidazinyl)羧酸残基，ii)位置7至9包含芳族a-氨基 酸残基，和iii)位置10至12包含脂族a-氨基酸残基。该大环的剩余部分由羟基 羧酸残基组成，从而在Sanglifehrin A至D的情况下，提供了该大环主环内 的另外ll个碳原子。才艮据大环内酯化学中的常规作法，如以上就Sanglifehrin A所示的， 将Sanglifehrin大环主环的原子加以编号，以大环内酯键的羰基基团的碳原 子作为位置l而起始。Sanglifehrin A至D还可以通过在该大环的位置23处经由烃基连接基 团(liker group)连接的新的二环螺系统的存在来表征。可以对Sanglifehrin A至D进行广泛的化学操作以得到Sanglifehrin类 的其它大环内酯。此类操作包括该大环的断裂(特别是在内酯氧基基团处)， 大环内酯与螺环系统之间的连接基团的断裂，和取代基组的操作，例如保 护、衍生化或其它化学修饰；例如如下文所述的操作。其它修饰方法对本 领域技术人员将是显而易见的。根据本专利技术，已经发现Sanglifehrin就其抗丙型肝炎感染的生物活性 而言具有特征性和完全新颖的活性镨。尤其已发现它们显示出如下文所述 的活性的组合。Sanglifehrin具有与先前已知的免疫抑制剂和抗炎化合物如环孢菌素 类化合物及大环内酯类化合物(例如雷帕霉素和NIM811)不同的活性镨，表 明Sanglifehrin具有不同于这些化合物的作用模式。因此，就结构和活性而 言Sanglifehrin提供了新的一类药物物质，可以预期该药物物质将实质性地 扩大免疫抑制性、抗炎性或抗病毒性疗法的范围；例如以避免或减少先前 免疫抑制性和抗炎性疗法的不受欢迎的副作用和/或改善或扩展此类疗法 以用于新的疾病领域或新的患者类型。Sanglifehrin,例如其中大环内酯环是开环形式的Sanglifehrin，其中 大环内酯与螺环系统之间的烃基连接基团内的位置26和27均被羟基取代的 SangMehrin ，或其中与大环连接的螺残基已被断裂或截断的Sanglifehrin ， 通常缺少Sanglifehrin特征活性的组合中的一些或全部活性。例如，其中螺 残基被断裂的Sanglifehrin典型地具有亲环蛋白结合活性，但是不具有显著 的免疫抑制活性。然而，正如本领域技术人员明了的，这类化合物为制备 其它新的Sanglifehrin提供有价值的成分、中间体或关键结构单元并且因 此进一步拓展了 Sanglifehrin类化合物的治疗潜力。由于二环螺系统的存在看来对例如Sanglifehrin A至D的生物活性具 有实质性意义，故该二环螺系统还可以纟皮视为提供具有关键性生物学意义 的结构成分，可以用作为结构成分用于与产生其它Sanglifehrin有关的进一 步衍生或修饰，或应用于衍生或修饰其它药物物质，例如以修饰该类大环 内酯的其它免疫抑制性药物物质的活性。因此，第一方面，本专利技术提供游离形式或受保护形式的大环内酯， 或其盐，在该大环内酯中i)大环的位置2至6 (包括位置2和6在内)由六 氢峻溱基羧酸残基提供；和/或ii)大环的位置7至9 (包括位置7和9在内) 由芳族a-氨基酸残基提供；和/或iii)大环的位置10至12 (包括位置10和12在内)由脂族a-絲酸残基提供。适宜地，本专利技术的大环内酯包含特征性结构特点i)、 ii)和iii)中的2个、 尤其是全部3个特点。所述六氢歧溱基羧酸残基适宜地是M部分占据大环的位置l并且l-氮原子占据大环的位置6的l，2-六氢喊溱-3-羧基-l-基残基，例如式I的残基其中所给出的编号代表该残基的原子在大环中的位置。该残基可以是 环被取代的或未取代的。适宜地，该残基是未取代的。所述芳族a-氨基酸残基的羧基部分适宜地占据大环的位置7，并且a-氨基部分占据位置9。合适地，该芳族a-氨基酸是游离形式、受保护形式或 活化形式的取代的或未取代的苯丙氨酸残基，尤其是被羟基、曱氡基、乙 氧基、OnPr、 OiPr取代。所述脂族a-氨基酸残基的羧基部分合适地占据大环的位置10，并且a-氨基部分占据位置12。合适地，脂族a-氨基酸残基是游离形式、受保护形 式或活化形式的缬氨酸残基。大环的剩余部分合适地包含羟基羧酸残基，其中该残基的氧基部分使 大环内酯键完整并且该残基的羰基部分与位于大环的位置12的a-氨基基团 形成酰胺键。所述羟基羧酸残基合适地具有6至20个、更合适地ll个碳原子 的链长度。它可以是取代的或未取代的和/或沿其链长含有一个或多个不饱 和键，尤其是累积双键。更合适地，大环的剩余部分包含ll-氧基-十一碳 酰基-ll-基，特别是ll-氧基-十一碳-6，8-二烯酰基-ll-基残基，该残基任选地 本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于在有需要的个体中预防或治疗丙型肝炎和相关疾病如肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的亲环蛋白结合性化合物如大环内酯。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-6-17 60/691,4971.用于在有需要的个体中预防或治疗丙型肝炎和相关疾病如肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的亲环蛋白结合性化合物如大环内酯。2. 根据权利要求l的方法，其中大环内酯是游离形式或受保护形式 的式VIIS國L-M 的sanglifehrin， 或其盐,其中S代表支链或直链(d.m)烷基；L代表包含具有6至11个碳原子的直链的连接基团；并且 M代表大环，其中该大环的位置2至6由取代或未取代的式I的六氢 歧溱基羧酸残基提供；其中该大环的位置7至9由芳族a-氨基酸残基提供， 其中该芳族a-氨基酸残基的羧基部分占据该大环的位置7，并且该芳族a-氨基酸残基的a-M部分占据该大环的位置9;该大环的位置10至12由脂族 a-氨基酸残基提供，其中该脂族a-氨基酸残基的羧基部分占据该大环的位 置IO，并且该脂族a-氨基酸残基的a-氨基部分占据该大环的位置12;大环 的剩余部分包含具有6至20个碳原子链长的羟基羧酸残基，该羟基羧酸残基 的氧基部分完成大环内酯键并且其羰基部分与位于大环的位置12处的a-氨 基基团形成酰胺键。3. 用于在培养基中抑制HCV复制的方法，包括向该培养基施加有 效量的亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin。4. 用于在有需要的患者中抑制HCV复制的方法，包括向该患者施 用治疗有效量的亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin。5. 用于在有需要的移植受体中预防HCV感染复发的方法，包括向该 受体施用治疗有效量的亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin。6. 亲环蛋白结合性化合物如sanglifehrin在预防或治疗丙型肝炎...
【专利技术属性】
技术研发人员：K林，B魏德曼，K齐默尔曼，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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