一种环孢菌素A眼用乳剂制剂及其制备方法技术

一种环孢菌素Ａ眼用乳剂制剂，组分及含量重量比为，环孢素Ａ：０．０５～０．５％；纤维素增稠剂：０．３～２％；菊花或／与金银花的提取物：０．３～６％；油相：０．２５～７．０％；增溶剂乳化剂：０．１～５．０％；甘油：１～４％；ｐＨ调节剂：适量；余量是纯化水。制备方法是，将纤维素增稠剂放入适量水中，加热至８０－９０℃，搅拌，分散后冷却至室温；将菊花或／与金银花的提取物加入到纤维素溶液中，混匀备用；将环孢菌素Ａ溶解于油相中；在所得环孢菌素Ａ混合液中缓慢加入混合液，超声剪切乳化，１～５分钟；用ｐＨ调节剂调节ｐＨ值至７．２～７．８；加入处方量的纯化水补至足量，得到制品。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药品及其制备领域，尤其是一种环孢菌素A的眼用乳剂制剂和复合乳 剂制剂及其制备方法。
技术介绍
环孢菌素A是一种具有免疫抑制活性的非极性环状低聚肽，主要用于自身免疫性 疾病和器官抑制的抗排异治疗。环孢素可以选择性抑制免疫活性细胞，尤其是T淋巴 细胞。具有抑制淋巴因子、Y—干扰素的产生、白介素一2 、 T细胞生长因子的释放 的作用；如美国专利US4， 8 3 9， 3 4 2所述；环孢菌素在治疗患有免疫调节性原 因的干性角膜结膜炎(KC S或干眼病)患者的这一病症有效。环孢素A是环孢素一 组环状地聚肽类的主要成分， 一般说来市售的环孢菌素可能含有多个环孢素的混合成 分，他们全部具有l 1个氨基酸残基组成的环状肽结构，总分子量l 2 0 0;应该说明 环孢素一词，用以指明本专利技术组合物种的环孢素组分，但是这个特定的称呼是用来包括 环孢素组的各个成员以及多个环孢素的混合物的总称。总之，环孢素的活性是作为免疫 抑制剂在临床试用，并有增强或者恢复泪腺功能作用。环孢素A作为一种局部免疫调节剂应用于眼部，抑制泪腺内T淋巴细胞的活性， 从而增强或恢复泪腺功能(PCT专利申请WO8901772 )。另外，将环孢菌素A制成 眼用制剂，可避免其全身给药后引起的毒副作用。遗憾的是环孢素在水中溶解度极低， 几乎不溶于水。至今，市售的环孢菌素A制剂多为含乙醇的油溶性制剂，而且多为口 服制剂；为了提高环孢菌素A在水中的溶解度，注射制剂中需添加表面活性剂(聚氧 乙烯蓖麻油)增溶，静脉注射给药时容易引起安全性问题；如果以注射用水稀释，导致 药物析出，不适合作静脉注射用途。此外，油溶液中环孢菌素A容易发生构型变化， 在油质制剂中常呈现物理不稳定性，如结晶析出(美国专利USP5474979)，从而严重 影响其制剂质量的稳定及其疗效。环孢素A油制剂不适合临床直接应用于眼部疾病的治疗，将环孢菌素A的含油制 剂直接滴入眼部，会对眼部产生刺激作用并引起眼视觉模糊和粘稠不适感，还会加重某 些眼表面疾病，例如干眼病。此外，眼制剂内添加过多表面活性剂也被认为是不合适的， 例如聚氧乙烯蓖麻油(聚氧乙烯蓖麻油由环氧乙垸和蓖麻油反应制得)不适于眼用用 途。另外，中药菊花其性味甘、苦、微寒，入肺、肝经，能疏风除热、清肝明目、解毒； 金银花则具有抑菌、抗病毒、解热、抗炎、止血、抗氧化、免疫调节等作用。菊花和金 银花有效成份的提取方法已经成熟。目前，国外报道的用于眼部给药的环孢菌素A制剂主要为水溶性乳剂(US243279), 已有商品上市，ALLEGAN公司开发成功，该普通乳剂解决了长期放置药物稳定性问题， 进行了工业化生产，通过了各期临床试验；该专利使用蓖麻油为油相溶剂，Tween80(即 聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)为增溶剂乳化剂，基本解决了眼部舒适度和剌激性药物 组合的问题。证明了乳液作为眼用溶液剂性的可行性。申请号为20510024644.5的中国专利一种环孢菌素A眼用乳剂剂及其制备方法 公开了一种由环孢素A、油相、乳化剂、增粘剂、甘油、抑菌剂、氢氧化钠、纯化水配 制，经剪切-高压均质工艺制备而成的环孢菌素A眼用乳剂剂。该制备方法是剪切-高压 均质工艺，工艺要求比较高，无附加效果。
技术实现思路
为了解决现有技术中的不足，本专利技术的目的是提供一种新的环孢菌素A眼用乳剂 制剂及其制备方法，包括增加效果，提高应用的舒适性等。本专利技术的技术方案是环孢菌素A眼用乳剂制剂，以100ml乳剂制剂中的含量计， 其组分为环孢素A: 0.05~0.5% ;纤维素增稠剂(羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素等):0.3~2%;菊花或/与金银花提取液0.3~6%;油相0.25~7.0%;增溶剂乳化剂0.1~5.0%; 甘油1~4%; pH调节剂适量；余量是纯化水，以上比例是重量比。该纯化水可以是 注射用水。可以同时添加菊花和金银花提取液添加达到0.3~6%，两种提取液可以大 到等量或不等量。所述增溶剂乳化剂是Tween80，即聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。油相是高级脂肪 酸甘油酯。高级脂肪酸甘油酯与聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯的重量比为0.2~40。高级 脂肪酸甘油酯是大豆油，芝麻油，棉籽油，橄榄油，花生油，核桃油，葵花籽油或玉米 油。环孢素A与油相重量比为0.05 5.0。环孢素A与羟丙基甲基纤维素重量比为0.05-2.0。 pH调节剂是氢氧化钠。所述的环孢菌素A眼用乳剂制剂的制备方法，采用超声剪切常压均质工艺制备， 根据上述配比，其操作步骤为1)将纤维素增稠剂放入适量水中，加热至80-90°C，搅 拌，分散后冷却至室温；3)将菊花或/与金银花的提取物加入到纤维素溶液中，混匀备 用；4)将环孢菌素A溶解于油相中；5)与乳化剂和甘油混合均匀；6)在所得环孢 菌素A混合液中缓慢加入步骤3)中所得混合液，超声剪切乳化，1 5分钟；7)用pH 调节剂调节？11值至7.2 7.8; 8)加入处方量的纯化水补至足量，得到制品。作为改进，步骤8)后还可以包括步骤所得产品用IO(TC流通蒸汽灭菌，时间15-45 分钟，再充分超声剪切乳化1-5分钟；步骤8)后也可以是歩骤所得产品使用Co60 灭菌，时间15-60分钟。一种环孢菌素A眼用乳剂制剂，特征是组分与上述环孢菌素A眼用乳剂制剂相同， 乳滴平均粒径小于300nm。所述环孢菌素A眼用乳剂制剂的制备方法，是把经上述环孢菌素A眼用乳剂制剂 的制备方法得到产品，再用0.45um灭菌微孔滤膜过滤后制得。乳滴平均粒径小于300nm，乳剂粒径均匀，形成稳定的乳液体系。16000rpm， 20min 离心无沉淀产生。室温放置12个月体系稳定，未观察到环孢素A结晶的析出。此外环 孢素A乳液具有较高的热力学稳定性，可以反复加热，保持稳定状态。重要的是，本 专利技术的组合物可以提高环孢素A在眼睛泪腺内的吸收。环孢素A在恢复泪腺功能活性 方面作用得以保持和增强。本专利技术的有益效果下面通过实验来说明本专利技术环孢菌素A眼用乳剂制剂的眼用 安全性和稳定性一、 本专利技术环孢菌素A眼用乳剂制剂对家兔眼部的刺激性试验1、 试验材料与条件试验药物按照实施例2所述的处方和方法制备的环孢菌素A眼用乳剂制剂，该乳液制剂的环孢素浓度为0.05%，每次给药量，每只实验眼每曰两次，每次50ul;对照组生理盐水。试验动物清洁级新西兰白兔4只，雌雄各半，体重2-3kg/只(购自东南大学动物实验中心)；动物词养环境恒温20-25摄氏度，家 兔饲料来源未记录；室温20-250C;相对湿度(RH。/。 30-70%);照明人工光线， 12小时日光，12小时黑暗；实验动物设施合格证号SYXK (苏)2002-0012。2、 试验方法-轻轻拉开家兔眼结膜囊，将50ul试验药物滴入右侧眼结膜囊内，左侧给予注射用 水作为对照。给药后使眼睛被动闭合5秒(动作轻)，使药液与局部有充分接触。每曰 给药2次，连续给药一周。记录给药后6 、 24 、 48 、 72 、 96 、 120 、 144 、 168小 时内眼的损伤情况，以Draize眼部刺激试验评分表示(依据《新药(西药)临床前研 究指导原则汇编(药理药理学毒理学)》眼刺激试验第208页)。观察时用荧光素钠 检査角膜损害，用裂隙灯检査角膜透明度和虹膜纹理改变。3 、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种环孢菌素Ａ眼用乳剂制剂，其特征是组分及含量重量比为　　　　环孢素Ａ：０．０５～０．５％；纤维素增稠剂：０．３～２％；菊花或／与金银花的提取物：０．３～６％；油相：０．２５～７．０％；增溶剂乳化剂：０．１～５．０％；甘油：１～４％；ｐＨ调节剂：适量；余量是纯化水。

【技术特征摘要】
1、一种环孢菌素A眼用乳剂制剂，其特征是组分及含量重量比为环孢素A0.05～0.5％；纤维素增稠剂0.3～2％；菊花或/与金银花的提取物0.3～6％；油相0.25～7.0％；增溶剂乳化剂0.1～5.0％；甘油1～4％；pH调节剂适量；余量是纯化水。2、 根据权利要求1所述环孢菌素A眼用乳剂制剂，其特征是增溶剂乳化剂是聚氧 乙烯失水山梨醇单油酸酯。3、 根据权利要求1所述环孢菌素A眼用乳剂制剂，其特征是油相是高级脂肪酸甘 油酯，高级脂肪是大豆油，芝麻油，棉籽油，橄榄油，花生油，核桃油，葵花籽油或玉 米油。4、 根据权利要求1所述环孢菌素A眼用乳剂制剂，其特征是环孢素A与油相重量 比为0.05-5.0。5、 根据权利要求1所述环孢菌素A眼用乳剂制剂，其特征是环孢素A与纤维素增 稠剂的重量比为0.05-2.0。6、 根据权利要求1所述环孢菌素A眼用乳剂制剂，其特征是pH调节剂是氢氧化 钠或碳酸钠。7、 环孢菌素A用于眼用乳剂制剂的制备方法，其特征是以下述配比环孢素A:0.05 0.5% ;纤维素增稠剂0.3~2%;菊花或/与金银花的提取...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖大伟，钱薇，
申请(专利权)人：南京医科大学附属南京第一医院，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]