制备三甲基氢醌二烷酸酯的方法技术

本发明专利技术涉及用于制备２，３，５－三甲基氢醌二烷酸酯的方法，所述方法包括将酮异佛尔酮在作为催化剂的铟盐的存在下与酰化剂反应。优选的是铟（Ⅲ）盐，例如，三氯化铟或三（三氟甲烷磺酸）铟。本发明专利技术的另一方面是利用２，３，５－三甲基氢醌二烷酸酯作为原料制备２，３，５－三甲基氢醌的方法，具体的为通过２，３，５－三甲基氢醌二烷酸酯的酯交换反应制备２，３，５－三甲基氢醌的方法，以及，用于制备α－生育酚和它的烷酸酯，具体为（全外消旋）－α－生育酚和它的乙酸酯的方法，所述方法包括：酮异佛尔酮反应成根据本发明专利技术的２，３，５－三甲基氢醌二烷酸酯。而且，本发明专利技术还涉及用于制备α－生育酚和它的烷酸酯的配方，具体地为制备（全外消旋）－α－生育酚和它的乙酸酯的配方的方法，所述方法包括根据本发明专利技术将酮异佛尔酮反应成２，３，５－三甲基氢醌二烷酸酯。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于制备2，3，5-三甲基氢醌二烷酸酯的方法。本专利技术的产物可用作制备2，3，5-三甲基氢醌的反应物，2，3，5-三甲基氢醌本身是一种已知的可用作制备(全外消旋)-α-生育酚的有用反应物，而(全外消旋)-α-生育酚是维生素E族中活性最高的一员。2，3，5-三甲基氢醌二烷酸酯已知可通过将酮异佛尔酮在催化剂的存在下与酰化剂反应制得。过去已经提出了用于该目的的一些催化剂，具体的是质子酸，例如，如硫酸的无机酸、如对-甲苯磺酸的有机酸、强酸性离子交换树脂、和如氯化锌、三氟化硼、五氟化锑和四氯化钛的Lewis酸，见DE-OS 2149159、EP-A 0916642和EP-A 1028103。根据所使用的具体催化剂，已知工艺带来下列缺点，例如成本、催化剂缺少稳定性、使用氯化化合物、产率不令人满意并形成副产物。根据本专利技术，已经发现，通过使用铟盐作为催化剂可以有利地实现酮异佛尔酮到2，3，5-三甲基氢醌二烷酸酯的转化。因此，本专利技术提供了一种用于制备2，3，5-三甲基氢醌二烷酸酯的方法，该方法包括将酮异佛尔酮在作为催化剂的铟盐的存在下与酰化剂反应。在本专利技术的方法中的用作催化剂的铟盐是合适的铟(III)盐，优选的是卤化铟(III)(例如，三氯化铟、三溴化铟或三碘化铟)和三(三氟甲烷磺酸)铟(III)。它的用量，基于酮异佛尔酮的量，为约0.1mol％-约2mol％，优选的为约0.1mol％-约1mol％。可以将固体形式的、无水的或水合(其中，InCl3·4H2O是一个实例)的催化剂加到反应混合物中。它还可以用在溶液或悬浮液中即催化剂溶于或悬浮于反应在其中进行的有机溶剂或水中。这种溶液或悬浮液的浓度不重要。而且，催化剂耐乙酸酐和其它酰化剂以及例如乙酸、甲醇、乙醇和水的痕量质子溶剂。用在本专利技术的方法中的酰化剂可以是任何通常用在将酮异佛尔酮转化成2，3，5-三甲基氢醌二烷酸酯中的酰化剂，具体的是酸酐、酰卤和烯醇酯。酸酐的实例是直链或支链烷酸酐，例如，乙酸酐、丙酸酐和丁酸酐。酰卤的实例是直链或支链烷酰氯，例如，乙酰氯、丙酰氯和丁酰氯。最后，烯醇酯的实例是乙酸异丙烯酯和丁酸异丙烯酯。优选的酰化剂是乙酸酐或乙酰氯，特别优选的是，乙酸酐。本专利技术的方法可以在溶剂的存在下或无溶剂的存在下实施。作为溶剂，可以使用任何惰性极性或非极性有机溶剂或两种或多种的这些溶剂的混合物。在本专利技术的优选方面，反应在无溶剂的存在下实施。合适的极性有机溶剂包括脂族和环状碳酸酯、脂族酯和环状酯(内酯)、脂族和环状酮和其混合物。脂族和环状碳酸酯的优选实例是碳酸乙二醇酯、碳酸丙二醇酯和碳酸1，2-丁二醇酯。脂族酯和环状酯(内酯)的优选实例是乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸正丁酯，和γ-丁内酯。脂族和环状酮的优选实例是丙酮、二乙基甲酮和异丁基甲基甲酮，和环戊酮、异佛尔酮。作为合适的非极性有机溶剂，可以提及的是脂族烃和芳族烃。脂族烃的优选实例是直链、支链或环状C5-C15烷烃。特别优选的是直链、支链或环状C6-C10烷烃，尤其优选的是己烷、庚烷、辛烷、环己烷和甲基环己烷或其混合物。芳族烃的优选实例是苯、甲苯、邻-、间-和对-二甲苯、1，2，3-三甲基苯、假枯烯、1，3，5-三甲基苯、萘和其混合物。反应可以在单一溶剂相中实现，然而，也可以使用包括极性和非极性溶剂的两相溶剂体系。在这种两相溶剂体系中的非极性溶剂的实例是以上所指定的非极性溶剂。在这种两相溶剂体系中的极性溶剂的实例是以上所指定的极性溶剂。最优选的两相溶剂体系是碳酸乙二醇酯和/或碳酸丙二醇酯和己烷、庚烷或辛烷的混合物，具体的是碳酸乙二醇酯和庚烷的混合物、碳酸丙二醇酯和辛烷的混合物和碳酸乙二醇酯、碳酸丙二醇酯和庚烷的混合物。虽然酰化剂与酮异佛尔酮的比率不是严格限制的，但酰化剂与酮异佛尔酮的摩尔比率适当的为约1∶1-约5∶1，优选的为约2∶1-约3∶1，最优选为约3∶1。本专利技术的方法通常在约0℃-约140℃的温度下实施，优选地在约25℃-约90℃的温度下，更优选地在约25℃-约70℃的温度下实施。而且，本方法通常在惰性气氛中实施，优选地在气态氮气或氩气中实施。本专利技术的过程适于通过样品的气相色谱(GC)和质谱(MS)来监测，该样品在反应期间以各种时间间隔，从反应混合物中取出。在将剩余的酰化剂和在酰化反应中所形成的第二产物(例如，当乙酸酐用作酰化剂时，为乙酸)蒸馏出以后，通过用合适的有机溶剂(例如，甲苯)萃取粗产物混合物可以分离出所生成的2，3，5-三甲基氢醌二烷酸酯。另一个分离工艺是，在反应终止时，通过冷却和可选地将水加到混合物中以促进结晶，从混合物中结晶2，3，5-三甲基氢醌二烷酸酯。催化剂可以通过用水或酸-水萃取并将萃取液浓缩来回收。可替换地，催化剂可以通过添加例如碳酸酯(具体的是碳酸乙二醇酯或碳酸丙二醇酯)和脂族烃(具体的是庚烷或辛烷)的二相溶剂体系并从极性相(碳酸酯)中将其分离来回收。用于制备2，3，5-三甲基氢醌的方法通过本专利技术的方法得到的2，3，5-三甲基氢醌二烷酸酯可以例如通过酯交换，即通过采用例如脂族醇(例如，异丙醇或正丁醇)的醇处理转化为2，3，5-三甲基氢醌。根据反应混合物中的醇和催化剂的量和温度，酯交换反应产生未酯化的2，3，5-三甲基氢醌和形成的酯作为其它产物。本领域技术人员已知的其它方法也可以用于由2，3，5-三甲基氢醌二烷酸酯制备2，3，5-三甲基氢醌。本专利技术的另一方面还涉及用于制备2，3，5-三甲基氢醌的方法，其中，由本专利技术的方法得到的2，3，5-三甲基氢醌二烷酸酯用作原料。用于制备α-生育酚或它的烷酸酯的方法前种方法的产物，2，3，5-三甲基氢醌，可以通过与异植醇(和/或植醇)优选地在两相溶剂体系中反应(例如在包括极性溶剂(例如，碳酸乙二醇酯或碳酸丙二醇酯)和非极性溶剂(具体的是脂族烃，例如，庚烷)的溶剂体系中)，转化成例如(全外消旋)-α-生育酚。例如US 4808736、EP-A 0257503、EP-A 0269009、US 5283346、US 4208334、EP-A0012824、EP-A 0782993、US 5900494、WO 98/21197、US 5908939、EP-A 1000940、US 6423851、EP-A 1134218、US 6369242、WO 2004/046127和WO 2004/063182中公开了利用2，3，5-三甲基氢醌二烷酸酯、2，3，5-三甲基氢醌单烷酸酯或2，3，5-三甲基氢醌作为中间体或原料制备α-生育酚的其它方法。因而，在另一方面，本专利技术涉及用于制备α-生育酚或它的烷酸酯的方法，具体地，涉及用于制备(全外消旋)-α-生育酚或它的乙酸酯的方法，其中，根据本专利技术的方法的得到的2，3，5-三甲基氢醌二烷酸酯用作中间体或原料。用于制备α-生育酚或它的烷酸酯的配方的方法由在以上提及的文献中公开的一种方法利用根据本专利技术的方法得到的三甲基氢醌二烷酸酯作为中间体或原料得到的α-生育酚或它的烷酸酯可以由本领域技术人员已知的任何方法，如US 6162474、US 2001/0009679、US 6180130、US 6426078、US 6030645、US 6150086、US 6146825、US6001554、US 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备２，３，５－三甲基氢醌二烷酸酯的方法，所述方法包括将酮异佛尔酮在作为催化剂的铟盐的存在下与酰化剂反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：维尔纳邦拉蒂，严福瑞彻，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]